서 론
당뇨병 환자의 폭발적 증가로 인해 나날이 늘어나고 있는 의료비 부담과 환자들의 삶의 질 저하는 당뇨병 분야에서 보다 적극적인 예방 및 치료의 필요성과 좀 더 획기적인 치료약제의 욕구를 높이고 있다. 특히 당뇨병 유병률은 고령화와 함께 증가하는 것으로 알려져 있으며 외국 자료에서는 제2형 당뇨병 환자의 약 50% 정도가 55세 이상인 것으로 보고되었다[1]. 국내 당뇨병 환자에 대한 기초 통계연구 자료에서도 전체 당뇨병 환자 중 65세 이상 고령 인구에 해당하는 환자 비율이 남자는 약 40%, 여자는 50%를 상위하는 것으로 보고되고 있으며[2] 노인에서의 당뇨병 발생은 중요한 사망 원인이 되고 있다(Fig. 1). 따라서 미국당뇨병학회에서는 노인당뇨병 환자의 사망률과 이환율을 최소화하기 위해 전반적인 신체기능이나 인지기능에 문제가 없고, 충분한 여명이 기대되는 환자들은 젊은 성인에서와 유사한 혈당 치료 목표를 권고하고 있다. 반면 진행된 당뇨 합병증을 동반하고 있거나 기대 여명이 짧은 경우, 심각한 인지 및 기능장애를 가지고 있는 환자에서는 저혈당이나 심혈관 질환과 같은 심각한 합병증 발생에 의해 오히려 여명 단축의 우려가 보다 크므로 개별적인 상황에 맞춰 덜 엄격한 혈당 관리를 권고하였다[3].
대부분의 당뇨병 치료약제에 대한 연구는 젊은 당뇨병 환자들을 대상으로 실시한 경우가 많고 특히 노인에서의 장기간 연구 결과는 많지 않다. 그럼에도 불구하고 지난 수십 년간 여러 가지 기전의 혈당강하제가 지속적으로 개발되어 온 결과 현재 노인당뇨병 환자에서도 다양한 당뇨병 약제를 사용할 수 있게 되었다. 그러나 지금까지 개발되어 사용되고 있는 다양한 당뇨병 치료제들 중 노인당뇨병 환자에서 어떠한 약제의 선택이 보다 장점이 있는지 결정하는 부분에 있어서 젊은 층과는 차별화되는 몇 가지 고려할 점들이 있다. 먼저 노인 당뇨병 발생의 병인적 특성을 보면 고령화에 따라 내당능장애가 발생하는 과정에서 초기 소견으로 식후 혈당의 증가 폭이 상대적으로 크다는 점이다. 뿐만 아니라 노인에서는 고령화와 관련된 인크테틴(incretin) 호르몬의 변화가 인슐린 분비장애의 한 가지 원인으로 고려되고 있으며, 젊은 당뇨병 환자와 마찬가지로 인슐린저항성이 중요한 병인으로 작용하지만 모든 조직에서 동일하게 나타나는 것은 아니며, 특히 최근 연구 결과에서는 공복 시 간의 포도당 생성은 젊은 사람들과는 달리 증가되어 있지 않는 것으로 보고되고 있다[4]. 이상의 병인적 특성 이외에도 노인당뇨병 환자에서는 활동능력의 감소나 고혈압, 관상동맥 질환, 뇌졸중, 신기능 저하 등의 질환이 흔히 동반될 수 있다. 그리고 여러 종류의 약제를 함께 복용하고 있거나 우울증, 인지장애, 요실금, 낙상, 통증 등의 노인증후군과 관련된 여러 기능장애들이 발생할 수 있다. 따라서 노인당뇨병 환자의 약물 치료를 시작하는 시점에 이러한 점들을 함께 고려하여 최상의 효과를 얻을 뿐 아니라 부작용을 최소화 하도록 노력하는 것이 필요하다.
따라서 이 원고에서는 노인 환자에서 사용할 수 있는 당뇨병 치료제[5]로 설폰요소제와 메글리티나이드제(meglitinide), 바이구아나이드제, 알파글루코시데이즈 억제제, 티아졸리디네디온제 등의 다양한 기전의 경구혈당 강하제와 새로운 당뇨병 치료제인 인크레틴 유사체와 인크레틴 증강제, 그리고 인슐린 사용과 관련된 임상 자료 및 주의점에 대해 알아보고자 한다.
바이구아나이드(Biguanide)
메트포르민은 현재 사용 가능한 유일한 바이구아나이드(biguanide) 계의 약물로 1995년경부터 사용되기 시작하였다. 메트포르민의 주요 작용기전은 간에서 당신생(gluconeogenesis) 및 당원분해(glycogenolysis)를 억제하여 전체적인 간의 포도당 생산을 감소시키고, 인슐린 표적 장기인 근육과 지방 조직에서 인슐린 민감도 개선에 의한 포도당 섭취를 증가시키는 것이다. 메트포르민 사용에 따른 당화혈색소 감소효과는 약 1.5-2% 정도로 설폰요소제와 유사한 것으로 보고되고 있으며, 최대효과는 하루 2,000 mg 용량에서 관찰된다. 또한 메트포르민은 단독 또는 설폰요소제와 병합 사용 시 혈장 중성지방과 LDL 콜레스테롤 농도를 10-15% 정도 낮추고, 혈장 유리지방산의 농도를 감소시킬 뿐만 아니라 유리지방산의 산화를 억제시키는 추가적 효과를 얻을 수 있다. 또한 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 자료에서는 메트포르민으로 치료한 과체중의 당뇨병 환자에서 설폰요소제 및 인슐린 치료군에 비해 심근경색증, 뇌졸중, 사망을 포함한 대혈관합병증의 위험성이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다[6].
메트포르민 사용에 따른 가장 흔한 부작용은 식욕부진, 오심, 설사, 복부 불편감 등과 같은 위장관계 증상으로 30%까지 보고되고 있지만, 이러한 증상들은 하루 500 mg의 저용량으로 시작하여 약 4-5일 간격으로 수주에 걸쳐 서서히 증량시키면 최소화 할 수 있다. 메트포르민은 비타민 B12와 엽산의 흡수장애를 유발할 수 있는데, 대부분 임상적으로 큰 문제가 되지 않지만 노인에서는 위축성 위염이나 비타민 B12 결핍증이 상대적으로 많으므로 유의하여야 한다. 유산증은 매우 드물게 발생하지만(0.03 cases/1,000 patient-years) 치명적인 부작용이 될 수 있으므로 신장질환(혈중 크레아티닌이 남성에서 > 1.5 mg/dL, 여성에서 > 1.4 mg/dL), 간질환, 알코올중독, 울혈성 심부전, 말초혈관질환, 폐쇄성폐질환과 같이 유산의 생산이 증가하거나 배설이 감소하는 상황에서는 사용하지 말아야 한다. 특히 이러한 상황에 쉽게 노출되는 고령의 환자로 70세 이상인 경우 신기능에 대한 모니터링이 필요하고, 80세 이상에서 새로이 메트포르민을 시작하지 않는 것이 좋다. 그 외에도 수술 전 후 48시간 동안, 탈수, 저산소증, 패혈증, 조영제 사용 시 일시적으로 중단하여야 한다. 메트포르민의 두 가지 주요 장점은 직접적인 인슐린 분비 자극효과가 없어 단독요법에서 저혈당이 발생하지 않고, 체중증가가 없어 비만 환자에 효과적이라는 점이다.
설폰요소제(Sulfonylureas)
설폰요소제는 제2형 당뇨병 환자의 치료에 사용된 최초의 경구 약제이며 지금까지 가장 많은 임상 연구 자료를 가지고 있는 경구약제이다. 설폰요소제는 췌장 베타세포에 존재하는 특이 수용체에 결합함으로써 세포내 칼슘유입을 증가시켜 직접적으로 인슐린 분비를 자극하는 약리 작용을 가지고 있다. 일부 연구에서는 혈중 글루카곤 농도를 감소시키는 것으로 보고되고 있고, 췌장외 작용도 가지고 있는 것으로 나타나지만 이는 혈당 감소에 의한 포도당 독성(glucotoxicity)의 개선에 기인한 것으로 설명되고 있다. 다양한 임상 연구에서 설폰요소제는 당화혈색소를 약 1.5% 정도까지 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 UKPDS 자료에서는 9년간 설폰요소제를 단독 치료로 유지한 경우 당화혈색소 7% 이내로 치료 목표를 유지하는 환자들은 단지 21%에 지나지 않은 것으로 보고되면서 장기간 치료 실패에 대한 문제가 거론되었다[7].
설폰요소제의 가장 주요한 부작용은 저혈당과 체중증가이다. 저혈당은 주로 1세대 약제인 클로르프로파마이드와 글리벤클라마이드 사용 시 보다 흔히 발생하였고, 체중은 약 2-4 kg 정도 증가하는 것으로 보고되고 있다. 그 외 발생 가능한 부작용은 위장관 증상과 피부발진(rash)이 있으며 약 3% 정도에서 관찰된다. 노인당뇨병 환자에서 설폰요소제를 선택하는 경우 우선 연령 증가에 따른 간의 약물 대사능 감소로 인한 약물의 반감기 증가, 신장 기능의 저하에 의한 약물의 청소율이 감소, 그리고 복합 약물사용에 의한 약제 상호간 작용 등을 고려하여야 한다. 이상의 문제점들을 고려해 본다면 작용시간이 길고 혈당강하 효과가 강한 클로르프로파마이드(다이아비네스)는 노인당뇨병 환자에게 사용하지 않는 것이 좋다. 반면 2세대 설폰요소제들은 1세대 약제들에 비해 보다 강력하면서도 적은 단백결합으로 인해 약제 상호작용이 적으며, 저혈당 발생 위험도가 낮다는 장점이 있다(Table 1). 특히 글리피지드(다이그린)는 주로 간에서 대사되어 비활성형의 대사물이 신장으로 배설되므로 고령의 환자나 신기능 감소 환자에서 저혈당 위험으로부터 안정하게 사용할 수 있는 대표적 설폰요소제에 속한다. 하지만 2세대 약제 중 글리벤클라마이드(다오닐, 유글루콘 등)은 작용 시간이 비교적 길고 활성형 대사산물이 신장과 담즙으로 배설되므로 저혈당의 위험이 높은 것으로 보고되고 있으므로 저용량으로 시작하고 항상 주의해야 한다. 노인에서 안정하게 사용할 수 있는 또 다른 약제로는 글리클라짓(디아미크롱)을 들 수 있다. 글리클라짓은 글리피지드와 마찬가지로 비활성 대사물을 생성할 뿐 아니라 작용 시간이 상대적으로 짧아 안정적이지만 환자에 따라서 하루 2회 복용해야 하는 번거로움이 있을 수 있는 반면, 디아미크롱 MR (modified release)은 하루 한번 복용 가능한 제형으로 안정성과 편리성을 고루 갖춘 약제이다. 일반적으로 설폰요소제는 크레아티틴 청소율이 30 mL/min 미만인 환자에서는 사용하지 말아야 하지만 단, 일부 약제들은 용량 조절과 함께 조심해서 사용할 수 있다.
메글리티나이드제(Meglitinide)
메글리티나이드계열 약제로는 벤조산유도체(benzoic acid derivatives)인 repaglinide (노보놈)과 mitiglinide (글루패스트), 페닐알라닌유도체(phenylalanine derivatives)인 nateglinide (파스틱)이 국내에서 사용되고 있다. 이 약제들은 설폰요소제와 마찬가지로 췌장 베타세포를 자극하여 인슐린 분비를 증가시키지만 설폰요소제와는 다른 수용체를 경유하여 효과를 나타낸다. 메글리티나이드의 대사는 간에서 이루어지며, 배설은 약제별로 차이를 보여 repaglinide는 담즙으로 90%, 소변으로 8%가 배설되며, nateglinide는 90%는 소변으로 10%는 담즙으로 배설된다. 이 약제의 주요 장점은 반감기가 짧다는 점으로 투여 후 급격히 발생하는 적은 양의 인슐린 분비 촉진에 의해 주로 식후 혈당 조절에 유용하게 사용되므로 식사에 맞추어 2-3회/일 복용한다. 주로 식사 15-30분 전 복용하며 반감기는 30분-8시간 정도로 알려져 있다[8]. 메글리티나이드 중 혈당강하 효과가 가장 큰 것은 repaglinide로 당화혈색소를 약 1% 정도 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 설폰요소제에 비해 빈도 및 정도가 약하긴 하지만 저혈당이 발생할 수 있으므로 노인당뇨병 환자에서는 점차적인 용량 증가와 주의 관찰이 필요하고 크레아티틴 청소율이 30 mL/min 미만인 경우에는 사용하지 않는 것이 좋다. 임상에서는 단독 또는 메트포르민과 병행하여 사용하면 추가의 혈당강하효과를 기대할 수 있으며 이런 경우 메글리티나이드 단독 요법으로 발생 가능한 체중 증가를 줄일 수 있다.
티아졸리디네디온제(Thiazolidinedione, TZD)
TZD제제는 핵 전사인자인 PPAR-γ (peroxisome proliferator activated receptor-γ)에 결합하여 간, 지방조직, 근육 등 말초조직에서 인슐린저항을 개선하는 약리기전을 가지고 있다. PPAR-γ는 주로 지방조직에서 발현되어 지방세포의 분화에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 인슐린 민감도 개선에 대한 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만 주로 지방조직에서 포도당 및 지방산의 섭취와 저장을 조절하고, 일부 아디포넥틴과 같은 인슐린 민감도 증가와 관련된 아디포카인의 생성 조절과 연관되어 있다. 모든 TZD는 간에서 대사되며 대부분 담즙으로 배설되므로 신기능이 떨어진 환자에서 용량조절이 필요 없다. 그러나 활성 간질환이 있는 경우이거나 정상의 2.5배 이상 간효소치가 증가한 환자에서는 사용할 수 없다. 과거 진행된 임상 연구 결과에서 TZD는 단독치료로 당화혈색소를 0.6-1% 정도 감소시키며, pioglitazone의 경우 중성지방 감소, LDL-particle 농도와 크기 개선, 죽상경화반 감소 등의 심혈관 위험요인을 개선시키는 것으로 나타났다. Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) [9] 자료에서는 다른 치료제에 비해 단독요법에 의한 장기간 베타세포 보호 효과가 가장 큰 약제로 나타났으며 지금까지 rosiglitazone과 pioglitazone 두 가지 약제가 주로 사용되어 왔다. 그러나 2007년 Nissen에 의해 rosiglitazone이 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다는 주장이 제기되면서 안전성 문제가 대두되었다[10]. 이후 2009년 발표된 RECORD [11] 연구결과에서 rosiglitazone은 설폰요소제 및 메트포르민과 비교하여 심혈관 질환의 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났지만, 최근 고령의 환자를 대상으로 한 대규모 연구 결과를 포함한 메타분석 자료를 종합한 결과 rosiglitazone은 pioglitazone에 비해 위험도 증가와 관련이 있는 것으로 판단되어 미국 FDA의 경고문 삽입에 이어 유럽에서는 처음으로 사용 중단을 선고하였다. 이후 국내에서도 일부 허용은 하고 있지만 사실상 새롭게 사용하는 것은 권고하지 않고 있다.
TZD 약물의 주요 부작용으로는 체중증가로 설폰요소제와 병합하여 사용하는 경우 체중증가가 더 심하게 나타난다. 이밖에 적혈구 수의 감소, 혈장 단백질 농도 감소, 혈액량의 증가, 체액저류 및 심비대 등이 알려져 있다. 따라서 이 약제는 NYHA class III, IV의 울혈성 심부전 환자에서는 사용할 수 없고, pioglitazone의 경우 간독성이 심하지 않지만 간기능 저하 환자에서는 주의를 요한다. 또한 최근 연구 자료에서는 TZD 사용이 여성 환자에서 골밀도 감소와 함께 골절 위험도 증가와 관련되어 있는 것으로 보고되고 있다. 이상의 내용들을 종합해 보았을 때 TZD제제는 하루 한 번의 간편한 복용과 저혈당이 발생하지 않는 등의 장점으로 노인환자에서 사용하기 좋은 약제이다. 그러나 심혈관 질환과 관련한 안전성, 비교적 마른 사람에서 효과가 불충분한 점, 그리고 가격적 부담 등의 제한점에 대해서도 충분히 고려한 후 선택하는 것이 좋을 것으로 생각된다.
인크레틴 유사체 및 증강제(Incretin mimetics and enhancers)
인크레틴은 경구 음식물 섭취 후 소장에서 분비되는 호르몬으로 주로 포도당 의존적으로 인슐린 분비를 증가시켜 정상 포도당 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 경구로 포도당을 주입하는 것이 정맥으로 동일한 혈중농도의 포도당을 주입하는 것보다 인슐린분비자극에 훨씬 효과적이라는 것이 인크레틴 개념의 시작이다. 사람에서 주요 작용을 갖는 인크레틴은 십이지장과 공장에 존재하는 K 세포에서 분비되는 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)와 회장에 존재하는 L 세포에서 분비되는 GLP-1 (glucagon like peptide-1) 두 종류가 있다. 특히 GLP-1은 포도당 자극에 대한 인슐린 분비를 증강시킬 뿐 아니라 글루카곤 분비억제와 위배출속도 지연 효과도 가지고 있어 식전 및 식후혈당 감소에 효과적이다.
인크레틴은 식후 혈중에 분비된 후 dipeptidyl peptidase-IV (DPP-4)라는 효소에 의해 약 1-2분 이내에 분해되어 빠르게 감소한다. 현재 새로운 당뇨병 치료제로 사용 중인 시타글립틴(자누비아)과 빌다글립틴(가브스)은 DPP-4 효소를 선택적으로 억제하여 활성형 인크레틴의 혈중 농도를 증가시키는 약제이며[12], 이외에도 여러 DPP-4억제제들이 개발되어 임상시험 중이다. 현재 이 약제의 사용은 메트포르민, 설폰요소제, TZD와의 병용 처방이 허용된 상태이며, 국내에서는 메트포르민으로 혈당조절이 되지 않는 환자에서 병용 처방할 경우에만 보험 인정을 받고 있다. 임상 자료에서 혈당강하 효과는 단독 치료 시 0.5-1%의 당화혈색소를 감소시키는 것으로 보고되었고, 메트포르민과 병용할 경우 추가의 혈당강하효과를 기대할 수 있다. 약제의 복용 방법은 100 mg을 하루 한번 또는 두 번에 나누어 복용하게 되고 신부전 환자에서는 용량 조절이 필요하다(중등도 신기능 저하: 50% 용량 감소, 중증 신기능 저하: 75% 용량 감소). 현재까지 개발된 DPP-4 억제제는 비교적 선택성이 높아 우려할 만한 부작용은 아직 보고되지 않고 있으며, 단독으로 사용하였을 때 저혈당이 드물고 체중에 대한 효과는 없는 것으로 나타났다. 그 외 위장관 부작용에 있어서도 다른 약제에 비해 보다 안정적인 것으로 보고되고 있어 특히 노인당뇨병 환자에 좋은 치료제로 고려될 수 있지만, 가격 측면과 장기간의 효과와 안전성에 대해서는 추후 연구결과들을 지켜보아야 할 것으로 생각한다.
인크레틴에 한 또 다른 치료 약제는 천연 GLP-1 N말단의 프롤린과 알라닌이 바뀌어 DPP-4에 저항성을 갖게 된 GLP-1 아날로그인 exendin-4이다. 이는 Gila Monster H. suspectum이라는 도마뱀의 독에서 분리되었고, 39개의 아미노산으로 구성되어 있고 GLP-1과는 약 53%의 상동성을 갖고 있다[13]. Exenatide (바이에타) 1은 합성 exendin-4로 하루에 2번 피하주사 하며, 주로 식후 혈당을 낮추어 당화혈색소를 0.8-1% 낮추는 것으로 보고되고 있다[14]. Exenitide의 가장 흔한 이상반응은 소화기계통의 증상(오심, 드물게 구토또는 설사)들로 주로 투약 초기에 발생하며 시간이 지날수록 증상은 완화되는 것으로 알려져 있다. DPP-4억제제와 비교해 체중이 감소하는 것으로 보고되고 있어(1.75-3.8 kg) 고령의 당뇨병 환자에 사용하는 경우 오히려 해로울 수 있으므로 주의를 요한다. 국내에서는 2010년 말부터 보험기준이 책정되었으나 중증 비만환자 또는 인슐린을 사용할 수 없는 환자 등으로 제한하고 있어 여전히 가격적인 측면과 함께 장기간 결과들을 지켜볼 필요가 있다.
알파글루코시데이즈 억제제(α-glucosidase inhibitors)
알파글루코시데이즈는 소장의 솔가장자리(brush border)에 존재하는 가수분해효소로 흡수되지 않는 다당류와 이당류를 단당류로 분해하여 장에서 흡수되도록 하는 역할을 한다. 알파글루코시데이즈 억제제는 다당류 분해 효소인 글루코시데이즈를 경쟁적으로 억제하여, 주로 장의 상위부분에서 흡수되던 탄수화물이 전체 소장에서 흡수되도록 변화시켜 탄수화물의 흡수 지연에 의한 식후 혈당 조절효과를 가진다. 이에 속하는 약제로는 아카보스(글루코바이), 보글리보스(베이슨), 미글리톨 등이 있으며, 국내에서는 아카보스와 보글리보스가 시판되고 있다.
아카보스는 천연 탄수화물과 유사한 화학구조를 가지고 있으며 소장의 상부에서 복합당으로부터 포도당이 유리되는 것을 80% 가량 억제한다. 따라서 이당류나 다당류가 풍부한 식사와 함께 복용할 경우 아카보스의 효과는 더욱 증대될 수 있다. 임상 자료에서 아카보스는 제2형 당뇨병 환자의 급격한 식후 혈당상승을 억제함으로써 인슐린 분비 자극 및 인슐린저항성의 감소를 초래하는 것으로 보고되었으며, 식후 간에서 중성지방의 생산을 억제시킨다는 연구 결과도 있다. 또한 당뇨병 고위험군을 대상으로 한 연구에서 아카보스의 예방적 사용이 당뇨병 발병을 유의하게 낮추는 것으로 나타났다[15]. 일반적으로 아카보스 단독 사용 시 당화혈색소는 0.5-0.7%, 설폰요소제나 메트포르민과 병합하였을 때 0.5-1.2% 감소되며 식후혈당은 평균 50-60 mg/dL 정도 감소된다. 보글리보스는 아카보스와 달리 아밀레이즈는 억제시키지 않고 알파글루코시데이즈만을 더 선택적으로 억제시키기 때문에 비슷한 혈당조절능력에 비해 소화기계 부작용이 덜하다. 또한 혈청 중성지방을 감소시키며, GLP-1의 분비를 자극하는 효과가 증명되어 알파글루코시데이즈 억제 효과 외에 추가적 효과도 생각할 수 있다.
이 약제들은 식사 시작과 동시에 복용해야 효과가 나타나며, 약 30%에서 복부 팽만감, 불쾌감, 설사 등의 소화기 부작용이 발생하지만 지속적인 사용에 의해 감소된다. 소량으로 시작하고 소량씩 천천히 증량하는 경우 부작용을 감소시킬 수 있고 염증성 대장 질환, 크레아티닌 농도가 2.0 mg/dL 이상, 간경화가 있는 경우는 금기이다. 저혈당은 단독 투여에 의해서는 발생하지 않지만 설폰요소제 혹은 인슐린과 함께 사용하는 경우 발생할 수 있으며, 저혈당 발생 시 경구 탄수화물 투여에도 회복이 늦어질 수 있으므로 약제의 영향을 받지 않는 순수한 포도당을 섭취하도록 환자에게 교육하는 것이 중요하다. 노인당뇨병 환자의 치료에서 알파글루코시데이즈는 저혈당으로부터 안정한 약제로 선호되고 있다. 그러나 매 식전마다 복용해야 하는 불편함과 동반된 위장관 부작용 및 가격문제로 인해 환자의 복약 순응도가 저하될 우려가 있다.
인슐린(Insulin)
노인당뇨병 환자에서 인슐린 치료는 젊은 당뇨병 환자에서와 유사하여 주로 식사요법과 경구혈당개선제 치료 실패로 점차 환자의 전신상태가 나빠지고 고혈당 증상과 만성 합병증들이 진행하는 경우, 급성 합병증 발생, 대수술 전 등의 상황에서 시작하게 된다. UKPDS 자료는 대부분의 제2형 당뇨병 환자들이 장기간 치료 과정에서 더 이상 경구약제로는 혈당 관리 목표를 유지할 수 없는 시점에 이르게 되어 결국 인슐린 치료가 필요한 것으로 보고하였고[7], 이 자료에서 특히 65세 이상 고령으로 인슐린 치료가 필요한 환자들은 약 37%로 높게 나타났다. 이상의 자료에서 알 수 있듯이 노인당뇨병 환자에서 인슐린 치료는 필수적인 것으로 생각되지만 여전히 많은 환자들이 인슐린 주사에 강한 저항성을 보이고 있는 것이 현실이다. 따라서 인슐린 시작 전 치료에 대한 거부감이 크고 두려움이 있는 환자들에게 보다 효과적인 관리를 제공하기 위해서는 먼저 인슐린 치료 저항의 원인을 파악하는 것이 중요하고, 적절한 교육과 함께 최대한 쉽고 간편한 치료법을 선택하는 것이 좋다.
인슐린 치료에서 가장 이상적인 혈당 관리 방법은 기저인슐린과 함께 매 식전 속효성 인슐린을 주사하는 방법이다(basal-bolus 치료법). 그러나 이러한 인슐린 다회주사요법은 특히 노인 환자에서 적용하기 어려운 경우가 많으므로 기존의 경구 약제를 일부 유지한 상태에서 지속형 인슐린을 먼저 추가하고, 필요에 따라 식전 속효성 인슐린 주사를 1회 추가로 투여하는 방법이 선호된다[16]. 인슐린 치료의 시작은 환자의 상태에 따라 중증 합병증을 포함한 심각한 내과적 문제가 동반되어 있거나 환자 주변의 여건이 지지적이지 못한 경우에는 입원 관리가 필요하지만, 보호자의 적극적 지지가 이루어지고 환자의 상태가 양호한 경우에는 외래에서 자가혈당 측정과 함께 기저인슐린 치료를 시작할 수 있다.
다양한 인슐린 아날로그들의 개발로 현재 인슐린 치료에서도 많은 발전이 있었다(Table 2). 과거 식후 혈당 관리에 주로 사용하던 속효성 인슐린(레귤러 인슐린, RI)은 매 식사 30-45분 전에 주사해야 하는 불편함과 저혈당 위험도가 상대적으로 높아 일상생활에 지장을 초래하는 경우가 많았다. 초속효성 인슐린은 속효성 인슐린의 이러한 단점들을 보완하고자 개발된 것으로 빠른 작용 시간과 짧은 지속시간을 가지고 있어 환자의 상태에 따라 식전 5-10분부터 식사 직후까지 편리한 시간에 주사할 수 있다는 장점과 함께 저혈당 위험 또한 줄일 수 있는 약제이다. 중간형 인슐린(NPH)은 기저 인슐린 개념으로 주로 식전 혈당 조절에 사용되어 왔다. 작용 시간이 짧아 아침 공복혈당 조절이 어려운 경우 일 2회 주사하는 번거로움이 있고 피크(peak)가 있어 저혈당 위험이 높았다. 최근 이러한 단점들을 보완하여 생리적인 기저 인슐린 분비 곡선과 보다 유사하도록 만들어진 새로운 인슐린이 지속형 인슐린 아날로그이며 인슐린 글라진과 인슐린 디터머가 이에 속한다. 인슐린 글라진은 낮은 산도에서 용해되며 피하주사 후 산성 용액이 중성화되면서 소형침전물을 형성하여 천천히 흡수되므로 24시간 효과가 유지되며 최대작용시간이 없는 약동학적 특징을 보인다. 이러한 특징 때문에 하루에 한번 주사하는 기저 인슐린으로 사용되며, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서 NPH와 비교하여 야간 저혈당 발생이 적은 것으로 보고되었다(28.8% vs. 12.6%) [17]. 또 다른 지속형 인슐린인 인슐린 디터머는 적은 용량에서는 작용 시간이 5.7시간으로 짧아 2회 주사가 필요한 반면 고용량에서는 글라진과 유사한 작용시간을 보여 1회 주사요법이 가능하다. 지속형 인슐린은 안전하고 1회 요법이 가능하다는 편리성을 가지고 있지만, 희석하여 사용하지 않으며 다른 인슐린과 혼합하여 사용할 수 없다는 단점이 있다.
경구약제 치료 실패 환자에서 처음 기저 인슐린을 추가하는 경우 지속형 인슐린은 시간에 상관없이 아침과 저녁 모두 가능하며 10단위 정도로 시작하고 공복혈당을 목표(70-130 mg/dL)로 2-3일에 한번씩 1-3단위씩 증량한다. 최근 점차 사용이 늘고 있는 프리믹스 인슐린은 특히 식후 혈당이 높은 고령의 환자에서 인슐린 다회주사요법을 대신하여 편리하게 사용할 수 있는 제제이다.
인슐린치료 시작에 있어서 인슐린 글라진, NPH, 인슐린 디터머, 혼합형 인슐린 등 다양한 인슐린 중 어떤 것이 더 좋은지에 대한 확실한 근거는 아직 없다. 저혈당에 취약한 노인당뇨병 환자에서 피크가 없는 지속형 인슐린의 사용이 보다 효과적이고 안정적이라는 연구결과 에 대해서는 반론의 여지가 없다. 그러나 보다 중요한 점은 환자 개개인의 특성과 필요에 따라 가장 적절한 인슐린의 선택과 치료계획이 이루어져야 한다는 것이다.
결 론
당뇨병에 동반되는 다양한 합병증의 예방을 위한 적극적인 혈당관리의 필요성은 많은 연구 자료들에서도 확인되었고 노인당뇨병 환자에서도 다르지 않다. 하지만 노인당뇨병 환자에서는 고령화에 따른 신체 기능장애, 인지장애, 정서적 불안정, 그리고 동반질환이나 이로 인한 다약제 복용과 같은 문제점들이 선행되어 있을 수 있으므로 혈당 관리 목표 및 치료 약제를 선택하기 전에 충분한 평가가 필요하다.
현재 다양한 기전의 당뇨 치료제가 사용되고 있으며 노인당뇨병 환자에서도 안전하게 사용할 수 있는 약제가 많다. 단, 설폰요소제와 메글리티나이드 같은 인슐린 분비를 증가시키는 약제나 직접 인슐린을 사용하는 경우에는 특히 저혈당에 대해 주의하고 신중히 사용하여야 한다. 메트포르민은 신기능에 문제가 있거나 심한 심부전을 가지고 있는 노인에서는 사용하지 말아야 하고 최소한 일 년에 한 번 이상 혈청 크레아티닌 농도를 측정하여 신 기능에 대한 평가를 해야 한다. TZD는 수분저류를 일으켜 심부전을 악화시킬 수 있으므로 중증 울혈성심부전 환자에서는 사용하지 않아야 한다. 알파글루코시데이즈 억제제는 저혈당이 없고 식후혈당 관리에 효과적이지만 위장관 부작용이 최소화 될 수 있도록 관리가 필요하고, 최근 사용되고 있는 DPP-4 억제제는 비교적 안전하게 사용할 수 있는 효과적인 약으로 생각되지만 장기간 효과 및 부작용에 대한 추가 자료를 지켜 볼 필요가 있다.
노인당뇨병 환자에서 약물치료는 이환율과 사망률을 최대한 낮추도록 목표를 세워야 한다. 따라서 환자 개개인이 가지고 있는 여러 가지 특성들을 고려하여 엄격한 혈당 조절 자체보다는 동반된 질환이나 심혈관 위험인자들을 조절하는 것이 더 효과적일 수 있다.
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