서 론
프로톤펌프억제제(proton-pump inhibitor, PPI)는 지난 20여 년 동안 위식도 역류 질환과 소화성 궤양의 매우 효과적인 치료제로 사용되었으며 최근에는 비스테로이드 소염제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)로 인해 발생하는 궤양의 예방 및 치료에도 적응증이 확대되어 널리 사용 중이다[1,2]. PPI는 매우 효과적이며 비교적 안전한 약이지만 몇 가지 부작용이 알려져 있는데 위에 발생하는 대표적인 부작용으로는 위산 분비세포 증식(oxyntic cell hyperplasia), 분비선 낭종(glandular cysts), 고가스트린혈증(hypergastrinemia), 위저선 용종(fundic gland polyps) 등이 있고[3-5] 일부에서 PPI의 장기간 복용이 위축성 위염과 위암의 발병에도 영향을 줄 수 있다는 보고가 있다[6-11]. 이런 보고에는 논란의 여지가 있는데 본 고에서는 위축성 위염과 위암의 발생 증가에 대해서 문헌근거들을 중심으로 정리해 보고자 한다.
본 론
PPI 장기복용으로 인한 문제점
PPI는 위 벽세포(gastric parietal cell)의 수소/칼륨 교환 ATP효소(H+/K+ ATPase)와 위의 프로톤펌프를 비가역적으로 차단한다. 즉, 위산 분비의 마지막 단계에 작용하여 위 내강으로의 수소 이온 분비를 직접적으로 억제한다. 이러한 작용을 통해 위산 분비를 거의 99%까지 감소시킬 수 있으며 이를 근거로 PPI는 위식도 역류 질환과 소화성 궤양의 치료에 효과적으로 사용되고 있다. PPI는 대개 단기간 사용으로도 효과적이나 일부에서는 약물 중단 후 증상재발 등을 이유로 장기간의 유지요법 혹은 필요시 요법 등으로 사용되고 있다. 기능적으로 위점막은 크게 oxyntic gland area (OGA)와 pyloric gland area (PGA)의 두 가지 영역으로 구분된다. 위의 약 85%에 해당하는 OGA는 분문부(cardia), 위저부(fundus), 체부(body)로 구성되며 이 부위에는 위산과 내인인자(intrinsic factor)를 분비하는 벽세포, 펩시노겐(pepsinogen)을 분비하여 단백분해를 촉진하는 주세포(chief cell), 점액과 중탄산염(bicarbonate)을 분비하는 상피세포(epithelial cell), 위산분비를 자극하는 히스타민과 세로토닌을 분비하는 장크롬 친화성 세포(enterochromaffin-like cell, ECL) 등이 분포하고 있다. PGA는 전정부(antrum), 유문부(pylorus)로 구성되어 있는데 가스트린을 생산하여 위산분비를 자극하는 G 세포와 소마토스타틴(somatostatin)을 생산하여 위산분비를 억제하는 D 세포가 분포되어 있다. PPI의 장기사용으로 인해 발생할 수 있는 위장관 부작용은 만성적인 위산 저하증, 고가스트린혈증, 위점막 위축 등으로 인해 발생한다.
PPI 복용과 위축성 위염(PPI and atrophic gastritis)
PPI의 장기사용으로 인한 부작용 중에서 위축성 위염 및 위암 등의 발병에 Helicobacter pylori (H. pylori) 감염이 중요한 역할을 한다. H. pylori 제균 치료로 PPI와 항생제 등을 혼합한 삼제 혹은 사제요법이 사용되나 PPI만 복용 시에는 제균 치료가 되지 않으며 오히려 위산 분비가 강력하게 억제되어 H. pylori가 위체부로 이주(migration), 집락화(colonization) 하게 되고 이를 통해 H. pylori와 관련된 위장관 장애가 발생하게 된다. H. pylori 감염 초기에 위산 분비가 정상적으로 유지되는 상황에서는 H. pylori가 주로 전정부 점막에 집락화하여 전정부 위염(antral predominant gastritis)을 유발한다. 또한 전정부 점막 염증으로 인한 가스트린 분비의 촉진은 위산 분비를 가속화하여 전정부 위염의 패턴을 유지시킨다. 반면 만성적인 H. pylori의 감염으로 염증이 지속되는 경우에는 위산 분비선이 점차 소실되어 위산저하증이 발생하고 체부 위염(corpus predominant gastritis)이 유발되며 PPI의 사용이나 미주신경절단술(vagotomy) 후 등 위산 분비가 억제되는 상황에서도 같은 결과를 보인다[12-14]. 체부 위염은 위산분비에 강력한 역할을 하는 벽세포를 손상시켜 가스트린 혈중 농도가 증가해 있음에도 불구하고 위산분비의 저하를 유발한다[15]. 전정부 위염과 체부 위염이 지속되면 위축성 위염으로 진행하는데 전정부 위축성 위염은 주로 십이지장 궤양의 발생과 관계하며 체부 위축성 위염은 위궤양, 위암 등의 발생과 관련이 있다. 1996년에 처음으로 H. pylori 감염 환자에게 역류성 식도염의 치료를 위해 장기간 오메프라졸(omeprazole)을 사용하는 것이 위축성 위염의 발생을 증가시킬 수 있다고 발표한 이후 여러 유사한 연구들이 보고되었다[6,16,17]. 이런 현상은 PPI 복용 1년 이내부터 서서히 증가하여 5년 이상 복용자의 1/3이상에서 관찰되었다[6]. 유사한 방법으로 시행한 연구들 중에서 몇몇은 다른 결과를 보고하기도 하였으나 이들은 비교적 환자수가 적고 연구기간이 짧아 결과를 해석하는 데 제한점이 있다[18-20]. 비록 현재까지 미국 식품의약청(FDA)은 H. pylori 감염 환자에서 장기간 PPI 사용과 위축성 위염 발생 여부에 대하여 명확한 인과관계를 인정하고 있지 않고, 따라서 사용의 제한을 두고 있지 않지만 유럽 가이드라인에서는 PPI 장기사용이 필요할 때는 먼저 H. pylori 감염 여부를 확인하고 필요시 제균요법 시행을 권고하고 있다[16,21,22].
PPI 장기복용과 위 종양 발생(PPI and gastric neoplasm)
PPI와 위 카르시노이드 종양(PPI and gastric carcinoid tumor)
PPI 사용초기부터 동물실험을 통해 PPI의 장기 복용이 위 카르시노이드 종양의 발생을 증가시킨다고 보고하였다[9, 23-27]. 즉, PPI 복용 시 정도의 차이는 있지만 대부분의 개체에서 고가스트린혈증이 발생하고 이런 상태가 지속이 되면 ECL 세포의 증식이 유발되며 결국 위 카르시노이드 종양이 발생한다는 것이다[26,28,29]. 실제 환자를 대상으로 한 연구에 의하면 PPI를 장기간 복용한 환자에서 ECL 세포의 과증식이 10-30%까지 관찰되었고, 특히 H. pylori 감염 환자들에서 혈중 가스트린 농도가 더욱 증가하였다[30]. 일부에서는 이런 변화가 인체에서도 카르시노이드를 유발하였다는 보고가 있었으나 명확한 인과관계는 밝혀져 있지 않다[31]. 또한 PPI 복용으로 인해 발생되는 위 카르시노이드 종양은 비침습적인 종양으로 알려져 있어 PPI 장기 복용자에게 정기적인 감시를 의무적으로 시행할 필요는 없다. 이런 결과를 종합해 보았을 때 위 카르시노이드 종양 발생에 단지 고가스트린혈증에 따른 ECL 세포의 과증식뿐만 아니라 알려지지 않은 다른 원인이 있을 것으로 생각되어 이에 대한 연구가 더 필요할 것이다.
PPI와 위 선암(PPI and gastric adenocarcinoma)
위산분비의 감소 및 H. pylori의 감염으로 인해 발생한 체부 위축성 위염이 위선암의 위험인자라는 것은 여러 연구를 통해 알려져 있다[32,33]. 또한 고가스트린혈증 역시 동물실험에서 위암발생의 위험도를 높이는 것으로 관찰되었다[34,35]. 하지만 실제로 임상에서 PPI 복용이 위 선암 발생을 증가시켰다는 보고는 아직 없고 따라서 FDA에서도 둘 간의 연관성이 확실하지 않다고 보고하고 있다. 하지만 현재까지 인체에서의 PPI 복용과 위 선암 발생과의 상관관계에 대한 연구는 미흡하며 PPI의 사용기간과 연구기간이 상대적으로 길지 않았음을 고려해 볼 때 PPI 장기 복용자에서 위 선암에 대한 주의 깊은 감시가 필요할 것이다[32]. 최근 H. pylori 감염 시 환자의 위 점막변화와 조직학적 소견이 매우 유사하다고 알려진 Mongolian gerbils를 대상으로 한 연구 결과에 의하면 H. pylori에 감염된 개체에서 PPI를 장기적으로 사용함으로써 위축성 위염이 진행되고 위 선암 역시 증가하였다[36]. 위 선암의 증가는 장기적인 PPI 복용에 의한 직접적인 효과라기보다는 위축성 위염의 진행을 가속화하여 위 선암을 유발하는 것으로 생각된다. 또한 감염된 H. pylori strain 별로 다른 결과를 보였는데 특히 cytotoxin-associated gene (CagA)-양성 H. pylori에 감염된 개체에서 위선암 발생의 빈도가 더 높았다[37,38]. 아직은 동물실험 결과뿐이지만 동양인의 CagA-양성 H. pylori는 서양인에 비해 형질전환 활성도(transforming activity)가 높아 좀 더 치명적인 역할을 할 수 있고, 이를 고려해 볼 때 장기적인 PPI 복용이 필요한 경우 먼저 H. pylori 검사를 시행하고 감염이 확인되면 제균요법을 병행하는 것이 이후 발생할 수 있는 위축성 위염과 위 선암 등을 예방하는 데 도움을 줄 수 있을 것이다[39,40].
현재까지 보고된 연구들에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, PPI 사용기간이 연구별로 다양한 점이다. 연구마다 장기간이라는 기간의 정의에는 차이가 있으나 대개 4개월 이상의 지속적인 사용이나 1년 이상의 필요시 복용으로 정의하며 기간이 길수록 위축성 위염의 빈도가 높게 관찰되었다. 둘째, 감염된 H. pylori strain의 차이이다. H. pylori는 몇 가지 strain과 cytotoxin으로 분류가 되는데 지역 혹은 인종별로 차이를 보이기 때문에 연구마다 상이한 결과를 보일 수 있다. 셋째, 사용한 PPI의 총 용량의 차이이다. 연구마다 다른 용량을 사용하였고, 특히 동물실험에서는 대체로 고용량을 사용하였으므로 그 결과의 해석에 주의를 해야 할 것이다. 이런 제한점에도 불구하고 현재까지의 보고에 의하면 H. pylori 감염 환자에서 PPI의 복용이 위축성 위염과 위암의 발생을 증가시킬 수 있지만 H. pylori 음성인 환자들은 장기간의 PPI 복용에도 위축성 위염과 위암의 발생위험을 증가시키지 않았다. 즉, PPI의 장기복용 시 위축성 위염과 위암의 발생에 있어서 H. pylori의 역할이 중요하며 따라서 PPI 유지요법이 필요할 때는 H. pylori 제균요법이 선행되어야 할 필요가 있다.
결 론
H. pylori 감염 환자에서 장기적인 PPI 복용은 여러 부작용을 유발할 수 있다. 그중 위 내의 산도변화와 관련하여 체부 위축성 위염이 발생할 수 있고 그에 따라 위암의 발생률도 증가할 수 있다. 따라서 PPI 사용 시 H. pylori 감염 여부를 먼저 파악하여 감염된 환자에서는 동시에 제균요법을 시행해야 할 것이다. 또한 PPI 장기복용은 ECL 세포 과증식을 유발할 수 있고, 기전과 병인은 밝혀지지 않았지만 위 카르시노이드 종양의 발생률을 증가시킬 수 있다. 따라서 환자의 증상에 맞추어 적정 용량을 정해진 기간 동안 사용하는 것이 이러한 부작용을 최소화 할 수 있는 방법이 될 것이다.
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