리튬 복용으로 발생한 신성 요붕증과 횡문근융해증 1예
A Case of Lithium-Induced Nephrogenic Diabetes Insipidus and Rhabdomyolysis
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Abstract
저자들은 조울증으로 6년간 리튬 치료를 받던 중 신성 요붕증과 횡문근융해증이 발생한 환자에서 수액 치료와 리튬 중단과 thiazide, amiloride 투여로 호전된 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
Trans Abstract
A 59-year-old woman was admitted to our hospital with polydipsia and general weakness. She had a 30-year history of bipolar disorder and was being treated with risperidone (4 mg/day) and lithium carbonate (1,200 mg/day). During her time in hospital, her urine output and serum osmolality increased, and her urine osmolality decreased. She was found to have myoglobulinuria, an elevated creatine kinase level, and abnormal renal function. Based on these findings, the patient was diagnosed with diabetes insipidus and rhabdomyolysis secondary to lithium therapy. After fluid therapy and the withdrawal of lithium, her clinical symptoms improved significantly. Her urine volume decreased gradually after treatment with amiloride. The effects of lithium on the muscle system are unknown. Hyperosmolarity caused by lithium-induced diabetes insipidus is considered a contributing factor in rhabdomyolysis. (Korean J Med 2012;82:367-370)
서 론
리튬은 정신과의 조울증 치료에 사용하는 중요한 약물로서, 혈중 치료 농도의 범위가 매우 좁기 때문에 약물 농도를 추적 관찰하면서 용량을 조절해야 한다. 리튬의 급성 중독 증상은 오심, 구토, 설사, 신경학적 증상이 있으며, 장기 투여 시 발생할 수 있는 문제점으로는 운동 실조, 착란, 경련, 뇌병증 등의 신경계 합병증과 갑상선질환, 부갑상선항진증, 체중 증가 등이 있다[1]. 또 지속적으로 리튬을 복용할 경우 20-40%의 환자에서 신성 요붕증이 발생하며, 일부에서는 만성 간질성 신염, 막성 사구체신염, 미세변화 신증후군 등도 나타날 수 있다[2].
과거 리튬 치료에 의해 횡문근융해증이 발생하였다는 증례들[3,4]이 있었으나 정확한 기전은 아직 잘 모르며, 국내에서는 이에 대한 보고가 없었다. 저자들은 조울증으로 리튬 치료를 받던 중 횡문근융해증과 요붕증이 발생한 1예를 보고하고자 한다.
증 례
환 자: 여자, 59세
주 소: 전신쇠약감
현병력: 조울증으로 정신과 치료를 받았으며, 평소 기운이 없었고, 다음증과 빈뇨가 있었다. 내원 당일 오후 2시경 전신쇠약감이 심해지면서 쓰러져졌으며, 의식은 있으나 몸이 마음대로 움직이지 않는 상태로 응급실에 왔다.
과거력: 30년 전 조울증으로 진단받고 약물 치료 중이었으며, 6년 전부터 리튬 1,200 mg, risperidone 4 mg, benztropine 0.5 mg, lorazepam 2 mg을 복용하였다.
가족력: 특이사항 없었다.
진찰 소견: 혈압 140/60 mmHg, 맥박수 88회/분, 호흡수 22회/분, 체온 37.2℃였으며, 의식은 명료하였다. 결막은 창백하지 않았고 공막에 황달은 관찰되지 않았으나, 구강점막은 건조하였다. 피부에 발진이나 상처는 관찰되지 않았으며, 피부 긴장도가 약간 감소되어 있었다. 흉부 진찰에서 심음과 호흡음은 정상이었으며 심잡음은 없었다. 복부에서 간이나 비장은 만져지지 않았고 압통과 반사압통도 없었다. 양쪽 다리에 함몰부종이 있었다.
검사 소견: 말초혈액 검사는 혈색소 10.9 g/dL, 백혈구 13,170 /mm3, 혈소판 215,000/mm3이었고, 전해질검사는 나트륨 142 mEq/L, 칼륨 4.2 mEq/L, 염소 107 mEq/L, 삼투질 농도 318 mOsm/k이었다. 또한 혈중요소질소 20.0 mg/dL, 크레아티닌 1.78 mg/dL로 증가하였고, 총 단백 6.7 g/dL, 알부민 4.0 g/dL, 총 콜레스테롤 254 mg/dL, AST/ALT 522/121 IU/L, 총 빌리루빈 0.5 mg/dL이었다. Creatine kinase (CK) 45,445 IU/L, CK-MB 192.6 ng/mL로 증가되었으며, 혈청 리튬농도는 2.0 mEq/L (참고치: 0.3-1.0 mEq/L)이었다. 소변검사에서 비중 1.005, 단백(±), 고배율 시야에서 적혈구는 3-4개 보였으나, 백혈구는 관찰되지 않았다. 나트륨 분획배설률(FENa)은 2.1%였으며, 소변 삼투질농도는 98 mOsm/kg, 소변 미오글로빈(myoglobin)은 3,000 ng/mL 이상으로 증가하였다.
흉부와 복부 단순 방사선 촬영에서는 특별한 이상 소견이 보이지 않았으며, 신장 초음파 검사에서 양쪽 신실질 에코는 정상이었으며, 요로폐색이나 수신증은 없었다.
치료 및 경과: 입원 후 24시간 동안 소변양은 12,880 mL이었으며, 혈청 나트륨 농도는 150 mEq/L로 증가하였으나 소변 삼투질 농도는 96 mOsm/kg로 변화가 없었다. 임상 증상과 검사결과로 보아 요붕증과 급성신부전, 횡문근융해증으로 판단하였다. 리튬과 benztropine은 중단하였으며 risperidone은 6 mg/day를 유지하였고, 소변양에 따라 수액치료를 진행하였다. 또한 바소프레신 5 units를 주사하였으나 소변 삼투질 농도는 변화하지 않아 리튬 중독에 의한 신성 요붕증으로 진단하였다. 입원 5일째 혈청 리튬농도는 0.2 mEq/L로 감소하였으며, 혈중요소질소 7.1 mg/dL, 크레아티닌 1.15 mg/dL, CK 7,195 IU/L로 호전되는 양상이었다(Table 1). 그러나 하루 소변양은 16,200 mL, 혈청 삼투질농도 96 mOsm/kg로 요붕증은 지속되어 hydrocholorothiazide 25 mg을 투여하였고, 반응이 없어 amiloride 5 mg을 추가하였다.
Changes in creatine kinase levels and urine and serum osmolarity during the patient’s time in hospital
입원 7일째 오른쪽 다리가 더 부었고, 뼈 스캔에서는 전반적으로 연조직에서 흡수가 많이 관찰되었는데 특히 오른쪽 다리가 심하였다(Fig. 1). 또한 도플러초음파검사에서 오른쪽 총대퇴정맥에서 뒤정강정맥까지 그리고 좌측 슬와정맥에서 뒤정강정맥까지 심부정맥혈전증이 관찰되었으며, 흉부 전산화단층촬영에서 폐색전증을 진단하였다(Fig. 2). 이후 헤파린을 투여하고 하대정맥에 필터를 삽입하였다.
Bone scans showing hot uptake in both shoulders, the left elbow, the L4 vertebra, and the pelvic area. Diffuse soft-tissue uptake is seen in the right thigh and calf.
Chest CT scan showing acute pulmonary embolism involving the right distal main pulmonary artery (arrow) and the left descending pulmonary branch (arrowhead).
입원 12일에 소변 삼투질농도는 101 mOsm/kg으로 amiloride를 10 m/day로 증량하였으며, 21일째에도 변화가 없어 amiloride 15 mg/day로 증량하였다. 이후 소변 삼투질농도가 200 mOsm/kg 이상으로 증가하였고, 전신증상과 함께 신부전, 횡문근융해증이 호전되어 입원 48일만에 퇴원하였다. 현재 8개월 동안 외래에서 치료 중으로 hydrocholorothiazide 25 mg, amiloride 5 mg, warfarin 5 mg을 유지 중이며, 소변 삼투질 농도는 371 mOsm/kg으로 호전되었다. 조울증에 대해서는 이전 사용하던 약제에서 리튬은 중단하고, risperidone 2 mg, benztropine 0.5 mg, lorazepam 2 mg으로 유지하고 있으며 olanzapine 20 mg, valproate 800 mg 추가하여 외래 추적 관찰 중이다.
고 찰
횡문근융해증의 원인은 매우 다양하지만 크게 외상성 요인과 비외상성 원인으로 나누며, 알콜이나 아편유사제 등의 남용, 간질발작, 혼수에 의한 근육 압박이 가장 흔한 원인이다. 횡문근융해증을 유발하는 약물로는 HMG-CaA reductase inhibitor가 가장 잘 알려져 있으며, danazol, nicotinic acid, cyclosporine, itraconazole, erythromycin 등의 병용투여, HMG-CaA reductase inhibitor와 gemfibrozil의 병용투여 시에도 횡문근융해증이 발생한다.
리튬 투여로 인한 횡문근 융해증 발생은 증례의 형태로만 보고되었고[3,4], 아직 발병기전이나 발생빈도는 정확하게 알려져 있지 않다. 현재까지 추측되는 바로는 리튬 투여로 인한 고삼투성상태가 횡문근융해증 발생과 관련이 있는 것으로 보이며[5,6], 다음증에 의한 저나트륨혈증도 횡문근융해증을 유발할 가능성이 있다. Singhal 등[5]은 당뇨병케톤산증이나 고삼투압성비케토산성혼수와 같은 고삼투성상태 환자의 약 52%에서 무증상 횡문근융해증이 동반한 것으로 보고하였으며, Bateman 등[6]도 리튬 복용에 의한 고삼투성상태로 인해 횡문근융해증이 발생한 것으로 보고하였다. 본 증례의 경우에는 요붕증으로 인한 다음증 증상이 있기는 하였으나 일차성 다음증에 의한 저나트륨혈증 상태는 아니었으며, 내원 당시의 혈청 나트륨농도는 정상이었다. 또한 혈청 삼투질농도가 307 mOsm/kg로 증가한 것으로 보아 고삼투성상태가 횡문근융해증 발생에 기여하였을 가능성이 높다. 의식 저하로 인한 근육 압박이 원인으로 작용하였을 가능성도 완전히 배제할 수는 없으나, 피부에 특별한 이상은 보이지 않았으며, 전신무력감으로 쓰러진 적은 있으나 의식도 명료하였다. Benztropine의 경우 loxapine과 동시에 근주하여 횡문근융해증이 발생하였다는 보고가 있으나, 본 증례의 경우 경구복용 중이었고, 리튬 중단 후에 횡문근융해증이 호전되었기 때문에 관련이 없는 것으로 생각된다.
또한 리튬 투여로 인해 혈전증이 발생하였다는 보고가 있으며[7], 본 증례와 마찬가지로 심부정맥혈전증과 횡문근융해증이 함께 발생하였다는 보고도 있었다[8]. 혈전증과 리튬 치료의 관련성에 대해서는 리튬에 의한 진정작용 및 활동 감소가 혈역학적 정체를 유발하여 혈전증의 발생 위험을 증가시킬 수 있으며, 리튬 복용으로 인한 신성 요붕증과 고삼투성상태도 혈전증 발생에 영향을 미쳤을 것으로 판단된다.
리튬을 신성 요붕증을 일으키는 대표적인 약물이며, 집합관 상피세포에 있는 나트륨 통로를 통해 세포 내로 이동하여 축적된 후에 바소프레신이 수분 재흡수를 증가시키는 효과를 억제한다[9]. 또한 동물 실험에서 최근 리튬에 의한 신성 요붕증에서 aquaporin-2의 단백 발현이 감소한다는 사실이 밝혀졌으나[10], aquaporin-2가 감소하는 기전은 아직 확실치 않다. 정신질환 환자에서 다뇨가 발생할 경우 신성 요붕증 이외에 일차성 다음증을 반드시 감별해야 하며, 중추성 요붕증의 가능성에 대해서도 확인이 필요하다. 본 증례는 이미 검사 당시 혈장 삼투압이 300 mOsm/kg 이상이었고, 입원 후 혈청 나트륨농도가 150 mEq/L로 증가하여서 더 이상의 수분 제한 검사를 시행할 필요가 없었으며 바소프레신 투여검사만 시행하였다. 리튬에 의한 신성 요붕증은 대부분 가역적이지만, 장기간의 리튬 사용으로 인해 신장의 농축능력이 지속적으로 감소되는 경우도 있다[2]. 리튬 중단 이외에 신성 요붕증의 치료로 thiazide, amiloride 등이 사용할 수 있으며, 최대 소변 삼투질농도가 200 mOsm/kg 이하인 경우에는 amiloride에 치료 효과가 감소하는 것으로 알려져 있다[9]. 본 증례에서도 리튬을 6년 동안 복용하였고, amiloride 투여 전 소변 삼투질 농도가 87-98 mOsm/kg으로 매우 심한 소변 농축능력 감소를 보여 치료 반응이 비교적 느리게 나타났던 것으로 생각된다.
결론적으로 리튬을 장기간 복용 중인 환자에서는 신성 요붕증 이외에도 드물지만 횡문근융해증이 발생할 수 있으며, 이는 고삼투성상태와 관련이 있는 것으로 생각된다. 따라서 이를 예방하기 위해서는 정기적으로 리튬의 약물농도와 임상증상을 확인하는 것이 중요할 것으로 생각한다.