서 론
강직성 척추염은 천장 관절 및 척추를 침범하는 만성 염증성 질환으로 골부착 부위염과 말초 관절염이 동반되며 혈청 음성 척추 관절염의 가장 흔한 형태이다. HLA-B27과 강한 연관성을 보이며 일반적으로 0.1-0.8%의 유병률을 보인다[1,2].
Tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1, IL-6 등의 전염증성(proinflammatory) 사이토카인이 강직성 척추염과 연관이 있으며 특히 TNF가 강직성 척추염의 병인에 있어서 중요한 인자라는 여러 보고가 있었다[3]. 그 예로 강직성 척추염 환자의 혈청에 TNF-α가 다른 비염증성 요통 환자에 비해 증가되어 있었고 강직성 척추염 환자의 천장 관절 조직 검사에서 TNF-α mRNA와 TNF-α 단백의 발현이 증가되어 있었다[4].
TNF-α는 식욕부진, 에너지 소비 증가, 근육 단백 파괴, 골격근 이화 작용 및 지방 분해를 통해 악액질(cachexia)을 초래하며[5] 파골 세포를 촉진하고 모골 세포를 억제하여 골결핍을 초래한다[6]. TNF-α 길항제 치료는 동물 실험에서 악액질을 개선하는 효과를 보여주었으며 강직성 척추염의 치료 방법에 TNF-α 길항제가 도입되면서 치료 성적은 획기적인 발전을 이루었다[7,8]. Briot 등[9]은 강직성 척추염 환자들을 대상으로 한 연구에서 TNF-α 길항제 치료 후 유의한체중 증가와 골밀도 증가를 보고한 바 있다. 하지만 국내 환자들을 대상으로 한 연구는 미미한 실정이다. 따라서 본 연구에서 저자들은 국내 강직성 척추염 환자를 대상으로 2년간의 TNF-α 길항제 치료 후 체중, 골밀도 및 질병활성도의 변화와 그 상관관계를 확인하였다.
대상 및 방법
대상
2008년 4월부터 2010년 10월까지 본원 류마티스 내과 외래에 지속적으로 내원한 Modified New York Criteria에 합당한 강직성 척추염 환자 중 최소 3개월 이상 비스테로이드성 소염진통제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs), sulfasalazine, methotrexate (MTX)에도 반응하지 않고 질병활성도가 높은 환자 31명(남자 25명, 여자 6명, 연령은 20-60세)을 대상으로 하였다. 간 질환, 신 질환, 골절 병력이 있는 환자, 골다공증 약물을 복용하여 골밀도에 영향을 줄 수 있는 환자는 제외하였다.
방법
31명의 환자를 대상으로 나이, 성별, 체중, 신장, 골밀도, 체질량 지수, 질병 이환 기간, 현재 복용중인 스테로이드, MTX 복용량을 전자 차트를 통하여 후향적으로 분석하였다. 스테로이드는 prednisolone 5 mg을 기준으로 용량을 변환하여 합산하였다(Table 1). 체중은 환자가 외래를 방문 시 동일한 체중계를 이용하여 1년 단위로 측정하였다. 골밀도는 dual- energy X-ray absorptiometry (DPX-NT, GE. Lunar, USA)을 이용하여 요추부(제1-제4요추)와 왼쪽 대퇴 골부를 1년 단위로 측정하였다. 골밀도는 환자군의 구성이 나이가 젊은 남자와 폐경 전 여성임을 고려하여 Z 값으로 표시하였다[11]. 질병활성도는 2년간 6개월 단위로 Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI)를 체크하여 한글로 번역한 여섯 가지 문항에 대한 답을 0-10점까지 점수화하고 이를 계산한 값을 이용하였다[10]. 혈액학적인 질병활성도 지표로는 C-반응 단백(C-reactive protein)과 적혈구 침강 속도(erythrocyte sedimentation rate)를 측정하였다. 환자들은 etanercept, adalimumab을 각각 25 mg 주 2회 피하주사, 40 mg 2주 1회 피하주사로 지속적으로 투여받았다.
결 과
강직성 척추염 환자 31명(남자 25명, 여자 6명)의 임상적, 생물학적, 골밀도의 특징을 표 1에 기술하였다. 연령은 36.2 ± 9.5세, 체중은 67.4 ± 13.0 kg, 체질량 지수는 23.4 ± 4.0 kg/m2, 질병 이환 기간은 6.8±4.9년이었다. TNF-α 길항제 치료 중 스테로이드 복용을 지속한 환자는 1명으로 prednisolone의 1일 평균 복용량은 5.1 ± 7.1 mg/day였다. HLA-B27 양성인 환자는 30명(96.7%), ESR은 25.1 ±19.0 mm/hr, CRP는 1.4 ± 2.0 mg/dL, BASDAI는 5.6 ± 2.8이었다. Total lumbar spine Z score의 평균은 -0.2 ± 1.6, Total femur Z score의 평균은 -0.01 ± 1.3이었다.
TNF-α 길항제 치료 전과 비교했을 때 치료 1년 후와 2년 후의 몸무게의 평균은 68.6 ± 13.2 kg, 69.2 ± 15.2 kg로 p value가 0.02로 통계적으로 유의한 차이를 보였으며 시간이 갈수록 값이 증가함을 알 수 있다(Fig. 1). 치료 2년 후의 체중과 질병활성도의 지표인 ESR (r = -0.3, p= 0.1), CRP (r = 0.02, p= 0.9), BASDAI (r = -0.02, p= 0.9)를 비교하였을 때 통계적으로 유의한 상관관계는 찾아볼 수 없었다(Table 2).
TNF-α 길항제 치료 전 요추부(제1-제4요추) 평균 골밀도는 -0.2 ± 1.6이었고 치료 1년 후와 2년 후의 요추부 평균 골밀도는(Z-score로 변환 시) 각각 0.1 ± 1.6, 0.2 ± 1.6으로 p value가 0.001 이하로 통계적으로 매우 유의한 차이를 보였으며 시간이 갈수록 값이 증가함을 알 수 있다(Fig. 1). 치료 2년째의 요추부 골밀도와 질병활성도의 지표인 ESR (r = 0.3, p= 0.1), CRP (r = 0.3, p= 0.05), BASDAI (r = -0.2, p= 0.1)와의 상관 관계를 조사하였으나 통계적으로 유의한 점은 발견하지 못하였다(Table 2).
대퇴 골부의 평균 골밀도는 치료 전 -0.01 ± 1.3이었고 치료 1년 후와 2년 후의 대퇴 골부의 평균 골밀도는(Z-score로 변환 시) 각각 0.07 ± 1.2, 0.1 ± 1.3으로 시간이 갈수록 값이 증가하는 양상을 보였으나 p value가 0.3으로 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다(Fig. 1). 치료 2년 후의 대퇴 골부 골밀도와 다른 질병활성도 지표와의 상관관계를 조사하였을 때 ESR (r = -0.1, p= 0.4), CRP (r = 0.1, p= 0.3), BASDAI (r = -0.1, p= 0.3)로 통계적으로 유의한 상관관계는 찾아볼 수 없었다(Table 2).
TNF-α 길항제 치료 전 BASDAI는 5.6 ± 2.8점이었고 치료 1년 후와 2년 후는 각각 2.3 ± 1.9점, 2.0 ± 1.8점으로 p value가 0.01 미만으로 통계적으로 매우 유의한 감소 양상을 보였으며 치료 전을 기준으로 치료 2년째보다 치료 1년째에 더 많은 감소폭을 보이는 특징을 보였다(Fig. 1).
CRP는 TNF-α 길항제 치료 전 1.4 ± 2.0 mg/dL였고 치료 1년 후와 2년 후는 각각 0.3 ± 0.3 mg/dL, 0.5 ± 1.0 mg/dL으로 p value가 0.01 미만으로 통계적으로 유의한 차이를 보였으며 치료 전과 비교하여 치료 1년 후에는 값이 감소하였고 치료 2년 후에는 값이 조금 증가하였지만 치료 1년 후와 비교하여 큰 차이는 없었다(Fig. 1).
고 찰
강직성 척추염은 엉치엉덩 관절에서 시작하는 축성 골격 관절의 염증과 부착 부위염을 특징으로 하는 질환으로, 만성 염증이 있는 부위의 골 소실과 더불어 새로운 뼈의 생성을 동반하는 역설적 특성을 가지고 있는 질환이다[1,2]. 이러한 골 소실은 정확한 기전은 알려져 있지 않지만 아마도 염증성 cytokines의 전신 염증 반응과 환자의 물리적 활동성 저하 및 장운동 저하에 따른 골 미네랄화의 결핍, 스테로이드의 사용, 골 교체 표지자의 증가 등으로 추정되고 있다.
TNF-α는 강직성 척추염의 병인에 깊이 관여하여 최근 그 차단제를 이용한 치료가 좋은 효과를 보이고 있어 이 질환에서 중요한 사이토카인으로 인식되고 있다. 강직성 척추염 환자들에게서 골밀도의 감소와 더불어 체중 감소가 일어나게 되는데 TNF-α는 이러한 변화들에 중요한 역할을 하고 있는 것으로 사료된다[9]. TNF-α는 만성 질환에서 악액질을 유발하는 것과도 관련이 있는데 TNF-α는 위 배출 시간을 지연시키고 연동 운동을 줄이며 식욕 부진, 에너지 소비 증가, 골격근 이화작용, 지방합성을 억제하고 지질과 단백질 분해를 증가시키며[5-8] 또한 만성 염증 시에 식욕과 에너지 소비를 조절하는 호르몬 단백인 leptin의 유리가 증가한다는 보고도 있다[12].
Truyens 등[7]은 동물연구에서 TNF-α 길항제를 사용한 뒤 악액질이 개선되었다는 연구를 발표한 바 있으며 Maillefert등[6]은 45명의 강직성 척추염 환자에게 TNF-α 길항제를 사용한 뒤 혈청에서 골의 재흡수가 감소함을 보여주었고 2년간의 골밀도를 추적관찰한 결과 염증 반응이 지속된 군에서 훨씬 많은 골밀도 저하를 보고한 바 있다. 이는 염증 반응과 관련된 골의 재흡수를 조절하는 TNF-α 길항제의 간접적인 효과를 나타낸다.
Allali 등[13]은 29명의 강직성 척추염 환자를 대상으로 TNF-α 길항제 중 하나인 infliximab의 주사 치료 후 6개월 뒤의 골밀도를 체크하여 요추부와 대퇴골 경부에서 각각 3.6%, 1.1%의 골밀도의 증가를 확인하였다. Dernis 등[14]도 29명의 강직성 척추염 환자를 대상으로 유사한 결과를 발표한 바 있다. Briot 등[9]은 강직성 척추염 환자들을 대상으로 한 연구에서 TNF-α 길항제 치료 2년 후 체중과 골밀도를 검사한 결과 각각 평균 2.2 kg, 평균 5.8%로 유의하게 증가하는 것을 보여주었다.
국내에서는 전통적인 치료에 반응하지 않는 강직성 척추염 환자들을 대상으로 etanercept의 주사 치료 후 통계적으로 유의한 BASDAI의 감소를 발표한 바 있다[15].
본 연구는 강직성 척추염을 진단받은 환자를 대상으로 2년간 후향적으로 연구했을 때 TNF-α 길항제 치료 후 평균 체중과 요추부의 골밀도가(Z-score) 증가하는 것을 보여주었다. 체중은 2년간 평균 1.7 ± 4.8 kg의 증가 양상을 보였으며 요추부(제1-제4요추) 골밀도는 치료 전과 비교하여 치료 2년 째 각각 0.5 ± 0.7의 유의한 증가를 보였으며 질병활성도의 지표인 BASDAI도 -3.6 ± 2.8의 유의한 감소 양상을 나타내어 TNF-α 길항제 치료 후의 체중과 요추부 골밀도의 개선 및 주관적인 증상의 호전을 보인다고 결론을 내릴 수 있다.
그러나 요추부 골밀도의 유의한 증가와는 달리 대퇴 골 골밀도의 산술적인 증가는 통계적으로 유의하지 않은 것으로 나왔다. 이에 대해서는 골다공증의 치료 반응 평가 시에도 대퇴골과 요추부 골밀도 중 어떤 것을 선택할 것인지에 대한 정확한 의견일치가 없는 상태이고 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 TNF-α 길항제 치료 후의 골밀도 변화를 측정한 다른 연구에서도 요추부만 단독으로 상승한 결과를 보고한 바 있어 TNF-α 길항제 치료 후의 골밀도 상승에 대한 치료반응을 평가할 때 어떤 부위에 더 비중을 둘 것인가에 대해서도 의견일치가 요구되는 바이다[16].
혈액학적인 염증지표인 ESR과 CRP는 두 변수 간의 유의한 양의 상관관계는 보였으며 ESR의 산술적인 감소는 통계적으로 유의하지 않았지만 CRP의 감소는 통계적으로 유의한 결과를 보여 본 연구에서는 TNF-α 길항제 치료 후 혈액학적인 염증 지표의 감소를 나타내는 지표로서 CRP가 더 유용한 것으로 나타났다.
또한 골밀도와 체중의 증가는 TNF-α 길항제로 인해 전신의 염증 반응의 감소와 동반되는 것으로 가정하였고 2년간의 골밀도와 체중을 질병활성도의 지표(BASDAI, ESR, CRP)와 비교하여 그 관련성을 찾아보고자 하였으나 가설에 상응하는 관련성은 찾아볼 수 없었다(Table 2).
본 연구의 가장 큰 제한점으로는 대조군과의 비교 없이 사전, 사후 연구를 진행한 것이며 TNF-α 길항제외의 다른 변수들이 환자의 골밀도와 체중의 변화에 영향을 미칠 수도 있다는 점의 간과를 들 수 있어 향후 전통적인 NSAIDs 치료를 지속하는 대조군과의 연구가 필요할 것으로 사료된다. 체질량 지수(BMI)의 측정에 있어서 증가 양상이 통계적으로 유의한 것으로 나타났으나 이는 체중의 증가에 따른 변화로 보이며 몸체 구성 성분(body composition)에 대한 간과가 있어 해석에 오류를 일으킬 수 있어 기재하지 아니하였다. 또한 골 교체 표지자의 농도가 누락된 점이 본 연구의 제한점으로 사료된다.
강직성 척추염 환자들을 대상으로 한 골밀도와 체중, 질병활성도의 변화에 대한 국내 자료는 외국에 비해 미미한 실정이다. 본 연구에서는 국내의 31명의 강직성 척추염 환자들을 대상으로 TNF-α 길항제 치료 후 체중과 요추부 골밀도 및 BASDAI가 통계적으로 유의하게 증가하는 것을 확인하였기에 보고하는 바이다.
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