골미란(bone erosion)

골미란은 RA 질환 특이징후는 아니며 모든 염증성 관절염에서 관찰될 수 있는 병변으로, 활막염과 연관되어 나타나거나 또는 국소적인 생화학적 인자에 의해 발생할 수 있다[9,10]. 골미란은 보편적인 활용성으로 인해 주로 단순방사선 촬영에 의해 주로 검사되어 왔으나, 단순방사선 촬영은 초기단계의 골미란을 잘 보여주지 못한다. 더욱이 방사선 촬영에서 골미란이 검출되려면 약 30%의 골손실이 있어야 한다[11]. 컴퓨터 단층촬영(computerized tomography, CT)이 골손상을 잘 보여줄 수 있지만, 전리방사선에 노출되기 때문에 여러 관절에 대해 반복적인 활용에는 제한이 있다. MRI는 미란의 검출에 민감하나, 시간소모적이고 비용효과적인 면에서 제한이 따른다. 초음파는 미란의 검출에 다른 영상기법들에 비해 우월성을 가지며, 이것은 한 관절을 여러 면에서 관찰할 수 있는 초음파의 능력에 기인한다.

RA 환자 100명을 대상으로 시행한 Wakefield 등[12]의 연구에서 초음파는 중수지관절(metacarpophalangeal joint)에서 단순방사선 촬영에 비해 초기단계에서 7.5배 많은 환자에서 6.5배 많은 미란을 검출하였고, 후기단계에서 이 수치는 각각 3.4배와 2.7배였다. 비슷하게, Weidekamm 등[13]에 의해 수행된 연구에서 초음파는 단순방사선 촬영보다 약 2배 많은 미란을 손목과 수지관절에서 검출하였다. 그러나 Backhaus 등[7] 및 Hoving 등[14]의 연구에서는 초음파가 단순방사선 촬영보다 더 많은 미란을 손에서 검출해 내지는 못하였다. 이는 탐촉자(probe)의 위치와 초음파기계의 성능 차이로 인한 것으로 여겨진다. 초음파와 MRI의 중수지관절 미란 검출능력을 비교한 연구에서, CT를 기준으로 하였을 때, 단순방사선 촬영의 민감도와 특이도는 각각 19%와 100%, 초음파는 42%와 91%, MRI는 68%와 96%였다[15].

활성도 평가도구로서의 도플러

도플러초음파는 1842년 오스트리아의 물리학자인 Christian Andreas Doppler가 발견한 원리인 도플러효과(Doppler effect)를 기초한 초음파이다. 초음파 탐촉자에서 방출된 음파가 움직이는 혈류(주로 적혈구)에 반사되어 되돌아 올 때, 이 반사파는 도플러효과로 인해 원래의 음파에 비해 주파수가 차이가 발생하며, 이 주파수 차이가 도플러변이(Doppler shift)이다. 이 도플러변이를 분석하면 혈류의 방향과 속도를 계산할 수 있다. 도플러변이에 기초하여 혈류의 방향을 적색과 청색으로 표시해 주며, 그 속도는 색상의 휘도(luminosity)로 표시해 주는 도플러모드가 컬러도플러(colour Doppler)이다. 반면에, 파워도플러(power Doppler)는 도플러변이를 사용하지 않고, 그 대신에 혈류에서 후방산란된(backscattered) 음파의 총 에너지, 즉 파워(power)를 합산하여 단일 색상의 휘도로 표시해 준다. 파워도플러는 태생적으로 기인하는 여러 기술적인 장점들이 있다. 즉, 파워도플러는 도플러변이를 사용하지 않기 때문에 컬러도플러에서 나타날 수 있는 앨리어싱(aliasing, 혈류의 방향과 속도의 잘못된 표시)이 발생하지 않으며, 탐촉자의 기울기(tilting)에 따른 음파의 입사각변화에 의존적이지 않다. 또한 미세혈류에 대한 민감도가 기술적으로 컬러도플러에 비해 높다. RA를 포함한 류마티스질환에서는 혈류의 방향과 속도에 대한 정보보다는, 활막의 증가된 미세혈류에 대한 정보가 필요하므로 컬러도플러보다는 파워도플러가 선호된다.

관절강 내에서 관찰되는 도플러 신호는 모두 비정상적인 소견으로, 관절강내 염증, 주로 활막염으로 인한 것이다. 도플러초음파에서 관류의 정도를 수치적으로 평가할 수 있으며, 회색도초음파와 비슷하게 4 point scale (0-3)을 사용하는 반 정량적 방법이 주로 이용된다[18,19]. 도플러에서 관찰되는 관류는 조영증강-MRI에서 관찰되는 조영증강과 연관관계가 있다. Terslev 등[20]은 RA 환자에서 29개의 손목관절과 197개의 수지관절에서 관찰되는 컬러도플러 신호의 반정량적 및 정량적(quantitative) 평가를 조영증강-MRI와 비교하였다. 이 연구에서 MRI에서 관찰된 증강된 활막의 두께와 관심영역(region of interest)의 총 픽셀(pixels)에 대한 컬러픽셀의 분율로 정의되는 컬러분율(color fraction) 사이에는 서로 연관관계가 있었다[20]. 또한 5명의 RA 환자와 15명의 건선성 관절염 환자를 대상으로 시행한 Weil 등[21]의 연구에서도, 수지와 족지(toe) 관절 활막염 및 염증성 병변의 검출에 활막비후, 파워도플러 양성 등의 초음파 소견과 MRI는 약 73-100%의 좋은 일치율을 보였다. 더욱이 파워도플러에서 관찰되는 활막의 충혈(hyperemia)은 조직학적 검사로 관찰되는 활막의 혈관분포(vascularity)와 서로 일치한다. 즉, 고관절과 슬관절관절치환술을 받기 전 도플러초음파로 평가된 활막의 정량적 충혈은 절개된 관절활막 검체를 조직학적으로 평가한 활막 혈관분포와 서로 연관 관계가 있었다[22,23].

RA 치료 후 치료반응 평가에 또한 도플러가 사용될 수 있다. Methotrexate (MTX)와 infliximab 복합요법으로 치료한 RA 환자를 54주간 추적관찰한 Taylor 등[24]의 연구에서, 회색도로 측정된 활막두께 감소와 도플러로 측정한 혈류분포의 감소가 MTX와 위약을 투여한 군과 비교하여 치료 18주 후부터 의미 있게 나타났다. 또한 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF) α 차단제로 치료한 367명의 RA 환자를 1년간 추적관찰한 Naredo 등[25]의 연구에서, 반정량적으로 평가된 파워도플러 충혈의 호전은 disease activity score (DAS) 28의 호전과 서로 일치하였고, 파워도플러는 TNFα 차단제 치료효과 추적관찰에 타당한 도구임을 보여주었다.

임상적 관해(clinical remission)

RA 치료에서 생물학적 제제를 비롯한 새로운 치료제의 출현과 이에 따른 치료전략의 변화로 인해, 관해는 도달될 수 있는 일차적인 치료 목표가 되었다[26]. 실제로 관해는 많은 환자에서 도달될 수 있다[27]. 낮은 질병활성도(low disease activity)는 관절손상의 진행과 이에 따른 기능손상이 최소화된 상태로, 장기간의 이환, 동반질환, 환자 또는 약제적인 요인 등에 의해 관해에 도달될 수 없는 환자에서 관해를 대체할 수 있는 전략적 치료목표이다.

관해는 “활막염의 완전소실”로 정의될 수 있다. RA 환자에서 활성도 평가는, 신제검진으로 측정한 압통관절과 부종관절 수를 기본으로 하여 평가하는 DAS [28], DAS 28 joints (DAS 28) [29], simplified disease activity index (SDAI) 및 clinical disease activity index (CDAI)와 같은 측정도구들을 이용한다. 이들 도구들은 각각 측정하는 내용 및 평가 기준수치(cut-off level) 등에서 서로 차이가 있으며, 관해의 기준이 되는 수치를 각각 제시하고 있다. 이를 이용한 관해기준에 충족되었다 하더라도, 진성(true) 관해에 도달되었다고 간주될 수는 없다. 왜냐하면 이들 측정도구들은 모두 신체진찰로 평가하는 압통과 부종관절 수를 포함하고 있으며, 이는 RA 진단에 가장 중요한 소견이지만 관찰자간(interobserver) 신뢰도 차이가 항시 내재해있기 때문이다. 더욱이, 변형된 관절에서 활성도가 없는 섬유화 조직이 있는 경우에는 진찰만으로 활성적 부종과 감별이 되지 않을 수 있다. 관해에 대한 새로운 정의의 필요성으로 인해 2011년 ACR/EULAR가 제시한 관해기준은 압통관절 수, 부종관절 수, C-reactive protein (CRP) level (mg/dL) 그리고 patient global assessment (0-10 scale)이 모두 < 1 또는 SDAI < 3.3이다. 그러나 이 기준도 여전히 압통 및 부종관절 수에 기초를 하고 있다. 더욱이 CRP 등과 같은 염증 표지자는 RA 활성도와 관련 없이 비특이적으로 증가될 수 있다. 이러한 요소들은 결국 RA 활성도 측정결과의 부정확성으로 귀결된다. 따라서 이들 기준에 의한 관해도달은 진정한 관해를 의미한다기 보다는 전반적인 낮은 RA 활성도를 의미한다[30].

영상학적 관해(imaging remission)

RA 활성도 측정도구를 이용한 임상적 관해보다는, MRI나 초음파에서 관찰되는 영상학적 관해가 진정한 관해를 반영해 줄 수 있다는 새로운 개념이 대두되고 있다. 이것은 2006년 Brown 등[31]에 의해 처음 제시되었다. 이들 연구에서, DAS 28과 ACR 관해기준을 충족한 107명의 RA 환자 중 약 25-50%에서 초음파에서 활막비후 및 도플러 신호양성, MRI에서 조영증강 소견 등의 잔유하고 있는 활성적 활막염이 관찰되었다. 따라서 이들은 관해기준을 충족한 RA 환자는 진찰 및 검사실 소견에서 정상을 보일 수 있지만, 진성관해 유무와 보다 정확한 RA 상태평가를 위해서는 영상학적 평가가 필수적임을 제시하였다.

더욱이 임상적 관해에 도달된 RA 환자에서 관찰되는 회색도와 도플러초음파 활막염은 심한 질병활성도와 나쁜 예후와 연관되어 있다는 것이 보고되어 왔다. TNFα 차단제와 MTX 병합요법이 조기 투여된 그룹과 지연 투여된 그룹에서 DAS 28 관해에 도달된 환자의 초음파 소견을 비교한 Saleem 등[32]의 연구에서, 조기 투여된 그룹에서 회색도초음파에서 관찰되는 활막비후가 의미 있게 적었다. Peluso 등[33]은 조기 RA 환자와 긴 유병기간을 가지고 있는 RA 환자에서 얼마나 많은 환자가 파워도플러 관해에 도달될 수 있는 지를 비교하였다. 조기 RA 환자에서는 약 43.7%에서 파워도플러 관해에 도달하였으나, 긴 유병기간을 가진 RA 환자에서는 오직 17.4%에서만 도달하였다.