재발 및 불응성 급성림프모구백혈병에서의 표적치료제
Immuno-Target Therapy for Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia
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Trans Abstract
Standard post-remission therapy for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) is allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT). However, 20–30% of patients treated with allo-HCT subsequently relapse, and their long-term survival outcomes are very poor even after the next allo-HCT. The poor survival outcomes reported by previous studies have mainly been due to low complete remission (CR) rates and high mortality from conventional salvage chemo-regimens, such as mitoxantrone plus etoposide plus cytarabine (MEC) or fludarabine plus cytarabine plus idarubicin (FLA-Ida). However, several novel agents with proven high remission rates and a good measurable residual disease response can now be administered. The representative novel agents recently introduced are blinatumomab (anti-CD19 bispecific T-cell engager) and inotuzumab ozogamicin (anti-CD22 antibody-calicheamicin conjugate). In South Korea, blinatumomab has been used since October 2016 and inotuzumab ozogamicin has been in use since October 2019 under coverage by the national insurance system. Studies on blinatumomab in Korea showed that this drug is effective when used as an early salvage line, even in patients who relapse after an initial allo-HCT. However, a previous study revealed that relapsed patients with a short CR duration of < 12 months post-HCT show a poor response to blinatumomab compared to patients with a longer CR duration. Also, some early relapsed cases with active acute graft-versus-host disease (GVHD) show aggravated GVHD with the use of blinatumomab. No real-world data are available in Korea for inotuzumab, but previous trials have reported a good CR and proceeding rates to allo-HCT comparable to blinatumomab. We have experienced hepatotoxicity including venoocclusive disease in post-HCT relapsed patients treated with inotuzumab.
서 론
급성백혈병의 치료 목표는 관해를 획득하고 관해를 장기간 유지하기 위한 치료 전략을 구상하는 것이다. 관해란 혈액 및 골수에 퍼져 있는 백혈병 세포들을 완전히 제거하고, 병의 진단 시와 치료 과정 중 손상 받은 골수 조혈기능의 회복을 도모하여 이전의 정상적인 혈액 수치를 유지하는 상태를 말하며, 이러한 치료 원칙은 급성골수성백혈병과 급성림프모구성백혈병 모두 동일하다. 적합한 항암화학요법 후 미세잔존백혈병이 민감한 검사 방법에 의해서도 전혀 검출이 되지 않는 경우와 동종조혈모세포이식을 시행하는 경우가 현재로서는 재발 없이 장기적으로 관해를 유지할 수 있는 조건으로 알려져 있다[1]. 문제는 단 몇 차례의 항암화학요법만으로는 장기 관해 상태를 유지하기가 어렵다는 것이다. 따라서 미세잔존백혈병을 더욱 민감하게 측정할 수 있는 연구 방법의 개발과 함께 미세잔존백혈병이 항암화학요법 후에도 남아 있는 환자에서는 공여자가 있는 경우 가능한 빨리 동종조혈모세포이식을 이용한 면역 치료를 시행하도록 권장하고 있다.
급성림프모구성백혈병은 동종조혈모세포이식을 포함한 치료 이후에도 재발이 많이 발생하는 편으로, 이러한 환자를 재발성, 불응성 급성림프모구성백혈병이라 부른다. 이러한 재발-불응성 환자는 다시 관해를 획득하는 비율이 극히 낮아져서, 지금까지의 연구 결과에 따르면 재관해율이 40% 미만이며, 대부분의 환자가 6개월 이내에 사망하는 것으로 알려져 있고, 그나마 관해를 다시 획득하여 동종조혈모세포이식을 다시 시행한 경우 그나마 20-30%의 장기 생존율을 유지하는 것으로 알려져 있다[2,3].
최근 암세포에 특이하게 작용하는 표적 치료제들이 지속적으로 연구 개발되고 있는데, B-세포 급성림프모구성백혈병이 가지고 있는 CD19, CD20 그리고 CD22 등을 표적으로 하는 세포 및 항체 치료제가 출시되어 이러한 재발-불응성 환자에 대한 치료 방법으로 소개되고 있다. 해당 약제들은 이미 독성 평가와 효과 확인 그리고 비교 연구까지 시행된 약제들로서 이제껏 기존 치료로는 효과를 보지 못하였던 재발-불응성 환자의 치료에 우선적으로 사용되고 있으며 대표적인 약제 중 하나인 블린사이토주(성분명: 블리나투모맙)라는 표적 항체치료제는 2016년 10월 이후 국내에서 보험이 적용되기 시작하여 재발-불응성 필라델피아-음성 B-세포 급성림프모구성백혈병의 치료에 사용되고 있으며 관해율을 기존 치료보다 20-30% 이상 안전하게 개선시켜 약 50%의 환자에서 동종조혈모세포이식으로 안전하게 다시 연결할 수 있는 가능성을 열어 주었다[4-8]. 2019년 10월 이후 보험이 적용되기 시작한 베스폰사주(성분명: 이노투주맙 오조가미신) 역시 기존 치료에 비해 관해율을 높게는 80%까지 향상시킨 결과를 3상 임상시험에서 보여주었고, 역시 약 50%의 환자에서 동종조혈모세포이식으로 안전하게 연결한 결과를 보여주었다[9-15]. 이러한 치료제들은 이 약제만으로 완치를 획득하기보다는 다시 안전하게 관해를 획득하여 좋은 컨디션에서 재이식을 가능하게 하는 가교 역할이므로 현재로서는 동종조혈모세포이식의 치료 성적을 높이거나, 이식을 대체할 만한 새로운 전략을 찾아내는 것이 연구자들의 궁극적인 목표이다.
본 론
Blinatumomab (블린사이토주, 성분명 블리나투모맙)
재발 및 불응성 B-전구세포 급성림프모구백혈병(R/R BCP-ALL) 환자들의 치료에는 초기 치료에서 사용하였던 약제와 다른 기전의 치료법이 선호된다. 이미 앞선 치료법에 재발 또는 불응성을 보인 것이기 때문에 초기 치료 실패 후 다시 확인한 환자의 유전학적 변이 특성과 기저 건강상태를 고려하여 치료법을 선택하게 된다. R/R BCP-ALL 치료제의 선택에서는 급여되는 약제인지가 우선적으로 고려되며, 건강보험심사평가원에서 급여하는 약제들 중 NCCN 등의 국제 항암 가이드라인을 참고하여 환자의 특성에 따라 치료법을 선택하여 2차 또는 그 이상의 치료를 시작한다. 혈액/골수 검사를 진행하여 환자의 유전학적 변이를 확인한다 하더라도 급격하게 환자의 상태가 악화되는 질환의 치료에서는 예상치 못한 위험요인들이 많이 발생하게 된다. 그런 측면에서 Bispecific T-cell engager (BiTE) 기전으로 BCP-ALL 세포 자체를 사멸시켜 변이 등의 위험요인에 크게 관계없이 효과를 보인 blinatumomab이 치료에서 우선 고려되고 있다[16]. 그 중에서도 Blinatumomab이 급성림프모구백혈병 내에서 가장 큰 차이를 보이는 BCR-ABL1 변이 유무(필라델피아염색체 양성/음성)에 대해서도 모두 치료 효과를 보이고 급여로도 인정되었기 때문에, 앞으로 R/R BCP-ALL 치료제로서 큰 역할을 할 것이라 기대한다[8].
Blinatumomab의 임상적 유용성은 필라델피아염색체 음성(Ph- ALL) 환자를 대상으로 항암화학요법과 효과를 비교한 3상 TOWER 문헌과 필라델피아염색체 양성(Ph+ BCP-ALL) 환자를 대상으로 진행한 2상 ALCANTARA 문헌에서 확인할 수 있다[7,8]. 두 연구 모두에서 40% 전후의 높은 관해율을 보였으며, 이를 근거로 교과서와 가이드라인에서도 blinatumomab을 R/R BCP-ALL 치료제로 권고하고 있다.
TOWER Study [7]: 405명의 R/R Ph- ALL 환자들을 blinatumomab군 271명과 chemotherapy군 134명으로 나누어 효과를 비교하였다. OS에서 blinatumomab은 7.7개월, chemotherapy는 4.0개월(hazard ratio [HR]=0.71, 95% confidence interval [CI] 0.55-0.93, p= 0.01)로 유의한 차이를 보였으며, 전체 완전관해에 대해서도 blinatumomab 43.9%, chemotherapy 24.6% (p< 0.001)로 유의한 차이를 보여 blinatumomab의 임상적 유용성을 확인할 수 있다[7].
ALCNATARA Study [8]: 45명의 R/R Ph+ BCP-ALL 환자들을 대상으로 한 2상 단일군 연구로, 36% (95% CI 22-51%)의 완전관해율과 7.1개월의 OS를보였다. 주목할만한 것은 기존 R/R Ph+ BCP-ALL 치료에서의 치료저항성 등과 관련된 것으로 알려진 T315I를 포함한 BCR-ABL1 변이에 대해서도 영향 없이 35% 전후의 일관성 있게 높은 완전관해율을 보여 그 효과를 확인하였다는 점이다[8].
특히 blinatumomab은 최근 국내에서도 혈액학회 산하 급성림프모구백혈병 연구회 다기관 데이터와 가톨릭혈액병원의 데이터가 real-world 데이터로서 발표된 바 있다[17,18]. 다기관 데이터의 경우 1차 구제요법으로 본 약제를 사용하였을 때 51.7%의 관해율을 보였고, 가톨릭혈액병원 데이터에서는 65.6%의 환자에서 재관해를 획득하였고 총 62.5%의 환자에서 재이식을 안전하게 시행하여 70.7%의 1년 생존율을 보여주었다. 기존 연구에서 혈액학적 관해를 획득한 환자의 약 75%에서 미세잔존병소의 음성화를 획득한 것과 유사하게 국내 데이터에서도 미세잔존병소의 검사 결과의 확인이 가능하였던 환자 중 75%에서 음성을 획득하였음을 확인하였다[18]. 해당 데이터에서는 12개월 이내 조기 재발한 환자에서 재관해율과 생존율 모두 좋지 못하였음을 보여주었고, 그 밖에 골수 외 백혈병 침범이 동반된 경우와 구제요법 당시 말초 혈액 내 아세포의 비율이 높은 경우 생존율에 좋지 못한 영향이 있었음을 분석하였다.
Inotuzumab ozogamicin (베스폰사주, 성분명 이노투주맙 오조가미신)
Inotuzumab의 임상적 유용성은 INO-VATE 3상 임상시험에서 18세 이상 재발 및 불응성의 CD22 positive, BCP-ALL 환자를 대상으로 입증되었다. 총 326명의 환자들을 inotuzumab 단독군과 기존의 고전적인 복합항암화학요법(standard of chemotherapy)군에 1:1 비율로 무작위 배정하여 효과와 안전성을 비교하였다. INO-VATE 3상 시험 결과, inotuzumab군의 CR/CRi rate는 80.7%로 기존 항암군의 29.4%보다 통계적으로 유의하게 더 좋았고(p< 0.001), CR/CRi를 달성한 환자 중 미세잔존병소 음성을 획득한 환자 또한 inotuzumab군이 78.4%로 chemotherapy군의 28.1%보다 더 높았다(p< 0.001). 그리고 치료 후 동종조혈모세포이식으로 넘어가는 환자의 비율 또한 inotuzumab군이 41%로 chemotherapy군 11%보다 더 높았다(p< 0.001). 중앙 생존값의 경우, inotuzumab군이 7.7개월, chemotherapy군이 6.7개월로 inotuzumab군이 더 나은 경향을 보여주었으며(HR 0.77, 97.5% CI 0.58-1.03, p= 0.04), 2년 OS 또한 inotuzumab군이 23%로 기존 항암군의 10%보다 더 개선된 것으로 나타났다[12].
INO-VATE 3상 연구에서 나타난 inotuzumab의 가장 흔한 혈액학적 유해사례는 혈구감소증이었으나, 심한 수준의 혈소판감소증은 inotuzumab군보다 기존 항암군에서 더 많이 나타났으며(37% vs. 59%), febrile neutropenia 또한 inotuzumab군이 기존 항암군에서 보다 더 적게 발현되었다(24% vs. 49%). 그러나 잘 알려져 있는 부작용인 간효소수치 증가 및 황달과 같은 간독성은 기존 항암군보다 inotuzumab군에서 더 많이 발현되었고, 간정맥폐쇄 질환(hepatic [veno-occlusive disease, VOD])의 경우 11%에서 발생하여 기존 항암군(1%)에서 보다 빈번하였다[12].
Inotuzumab의 국내 치료 성적은 2020년 국제조혈모세포이식학회에서 발표된 바 있으며, 12명의 heavily treated 된 R/R BCP-ALL 환자를 inotuzumab으로 치료한 결과 66.6%에서 관해를 획득하여 50%에서 동종조혈모세포이식을 시행하였음을 보여주었다. 치료받은 12명 중 7명은 앞서 설명한 blinatumomab 구제요법에도 반응을 하지 않았던 환자들로서, 7명 중 6명에서 관해를 획득하였다.
결 론
Blinatumomab과 inotuzumab ozogamicin은 재발성 및 불응성 급성림프구성백혈병 환자에서 고식적인 복합항암요법에 비하여 재관해율을 높였으며, 조혈모세포이식을 가능하게 하는 가교 역할을 통하여 생존율 향상을 가져오게 되었다. 특히 구제치료 이후 동종조혈모세포이식을 시행할 계획인 경우는 미세잔존 질환의 제거에 효과가 인정되어 있으면서 이식과 관련한 독성 부작용이 상대적으로 적은 blinatumomab을 좀 더 유리한 위치에 두고 생각하여 만 70세 미만으로 조혈모세포이식이 가능하고 비교적 안정적인 수치들을 보이는 환자들에게는 blinatumomab을 투여하게 된다. 반면 inotuzumab의 경우 간독성과 관련한 부분과 이식 후 생길 수 있는 치명적인 합병증인 간정맥폐쇄증 등을 감안하면 조혈모세포이식을 고려 중인 환자들에서는 이식 전 2 cycle 항암 이내로 제한적인 사용이 권장되고 있다. Inotuzumab은 항체약물 결합체로, 항암 독성효과가 매우 강한 chalicheamicin을 안전하게 암세포에 운반하는 product로서 백혈병 tumor burden이 높은 경우 그 치료적인 장점이 두드러지게 나타난다. 상대적으로 blinatumomab의 경우는 환자 체내 면역 T-세포를 이용하여 치료하기 때문에 나타날 수 있는 cytokine releasing syndrome으로 인한 부작용을 염두에 두어야 하고 특히 tumor burden이 높은 경우 상대적으로 낮은 반응률을 보임을 고려하여야 한다.
국내에서는 두 약제 모두 18세 이상의 성인 재발성 및 불응성 BCP-ALL 환자들의 치료에서 2차 또는 3차 치료에 사용 가능하나, 같은 차수일 뿐 두 약제의 특성이 매우 다르고 실제 투여 대상으로 하는 환자군의 특성 역시 다르기 때문에 서로를 대체 가능한 약제로 이해해서는 안된다. 실제 국내 임상 현장에서 blinatumomab이 조혈모세포이식 고려 환자들에서 투여되고, inotuzumab ozogamicin은 이식 후 급성 재발 환자로서 암세포의 burden이 많은 환자이거나, 이식이 어려운 환자나 blinatumomab에 재발/불응성을 보인 환자들에게 고려되어 대상 환자와 치료 목적이 다른 점을 고려해야 한다. 현재는 약가와 관련된 이슈 때문에 재발불응성 환자만을 대상으로 하고 있으나, 이미 1차 치료 후 미세잔존병소가 양성인 환자에서의 적용을 시작으로 1차 치료에 기존 항암화학요법의 강도를 낮추면서 함께 사용하여 좋은 치료 성적을 기대할 수 있는 임상 연구가 미국에서 다양하게 진행되고 있어 두 가지 약제의 실제 치료 position은 향후 달라질 것으로 기대한다[5,11,19].