항원특이면역요법의 치료 효과

알레르기비염에서 치료 효과를 판정하기 위해 여러 가지 증상 점수와 삶의 질 평가 설문을 사용하고 있으나 이들 대부분은 충분히 검증되지 않았으며, 특히 환자의 기억에 의존하기 때문에 연구 대상자의 주관과 치료법 혹은 치료약제에 의한 기대로 비뚤림 현상(recall bias)이 발생할 수 있다[1]. 이러한 비뚤림의 가능성을 차단하고 증상 구제 약물 사용을 반영하기 위해 환자에게 매일 발생하는 증상과 구제 약물 사용을 증상일지에 적도록 하고 이를 합산하는 증상 약물 점수(symptom medication score)가 대안으로 제시되고 있으나 이 또한 충분히 검증되지 않았고, 특히 증상과 약물 사용을 합산하는 과정이 작위적(arbitrary)일 수밖에 없으며 각각 어느 정도의 가중치로 합산할지에 대해서는 충분히 확립되어 있지 않다. 또 다른 대안으로는 치료 전후 면역요법의 대상 항원에 대해서 비유발 검사(nasal provocation test) 혹은 점막유발 검사(conjunctival provocation test)를 시행하여 치료 전후 변화를 비교하는 방법이 있으나, 이 또한 실제 항원에 노출시 발생하는 증상을 대변할 수 있는지에 대해서는 충분히 검증되지 않았다. 결국 이러한 여러 임상 지표들의 한계를 극복하기 위해서는 알레르기비염에 대한 치료법을 객관적으로 검증하기 위한 임상시험이 이중맹검 위약대조 무작위배정의 형태로 이루어져야 그 결과를 객관적으로 신뢰할 수 있을 것이다.

현재 알레르기비염과 천식 환자에서 시행하는 면역요법에는 피하면역요법(subcutaneous immunotherapy)과 설하면역요법(sublingual immunotherapy)이 있으며 이러한 항원면역요법의 치료 효과를 정리하면 표 1과 같다. Durham 등은 알레르기비염 환자를 대상으로 면역요법의 치료 효과를 평가한 임상시험에 대해 메타분석을 시행하였으며, 피하면역요법과 설하면역요법은 계절성 알레르기비염 환자에서 비염 증상을 완화시키고 구제 약물 사용량을 감소시킬 수 있는데 비해, 통년성 알레르기비염 환자에서는 증상을 완화시킬 수 있으나 구제 약물 사용량을 감소시키지는 못한다는 결론을 내렸다[2-4]. 그러나 최근 Domdey 등[5]이 영국의 National Institute of Health and Care Excellence에서 권고하는 양질의 무작위배정 임상시험에 대한 7가지 충족요건에 따라서 알레르기비염에 대한 면역요법의 44개의 임상시험을 평가하였을 때 큰조아제비(timothy; Phleum pratense)에 대한 설하면역요법을 평가한 3개의 임상 연구 이외에는 이러한 충족요건을 모두 만족시키는 연구가 없었으며, 특히 과반수 이상의 연구에서 무작위 배정과 연구 기간 중의 맹검 유지가 정확하게 지켜졌는지가 불분명하였다. 또한, 21세기에는 림프절면역요법(intralymphatic immunotherapy)과 경피면역요법(epicutaneous immunotherapy)이 연구자 주도의 임상시험(investigator initiated trial) 형태로 새롭게 시도되어 기존의 면역요법의 단점을 보완하는 새로운 가능성을 보여주었으나 연구 간에 항원의 종류와 성상, 투여 방법, 측정 변수 등이 다양하고 일부 연구에서는 효과가 없는 것으로도 보고되어 적정 규모의 잘 설계된 임상시험이 반복적으로 시행되어 그 치료 효과를 검증해야 할 것으로 보인다[6-8].

Table 1.

Therapeutic effects of allergen-specific immunotherapy in patients with allergic rhinitis and asthma

한편 천식 환자를 대상으로 피하면역요법의 치료 효과를 평가한 이중맹검 위약대조 무작위배정 임상시험의 메타분석에서는 꽃가루에 대한 피하면역요법은 천식의 증상을 유의하게 감소시키나 집먼지진드기를 포함한 다른 종류의 흡입 항원에 대해서는 천식의 증상 완화 효과가 유의하지 않았으며, 전신부작용의 발생 위험이 위약대조군에 비해서 증가하였다[9]. 반면에 천식 환자를 대상으로 집먼지진드기 항원에 대해서 설하면역요법을 시행하였을 때에는 대조군에 비해서 천식 조절을 유지하기 위한 흡입 스테로이드의 최소 요구량을 낮출 수 있었고, 흡입 스테로이드를 낮추었을 때 유발될 수 있는 급성 천식 악화의 첫 번째 발생 시기를 늦출 수 있었다[10,11]. 그러나 설하면역요법 시에는 구강의 소양감, 감각 저하, 발적 및 부종이 흔하게 발생하기 때문에 시험약의 맹검을 완벽하게 유지하기가 어려워서 결과의 비뚤림 현상이 발생할 가능성을 배제할 수 없으며, 천식이 지속적인 경우에는 저용량 흡입 스테로이드의 투여를 유지하는 것이 우선적으로 권장되기 때문에 천식에서의 면역요법의 역할은 상대적으로 적은 비중을 차지할 수밖에 없다[12].

결국 근거중심의학의 관점에서는 아직까지 면역요법의 치료 효과가 알레르기비염과 천식에서 충분히 입증되지 않았기 때문에 임상적인 근거가 충분한 약물 치료나 환자들이 일상생활에서 실천할 수 있는 항원회피(혹은 환경관리) 방법으로도 증상이 조절되지 않거나 약물 부작용, 환자의 비선호 등 두 가지 방법 중 하나 이상이 시행하기 어려운 경우에 적극적으로 고려해 볼 수 있겠다. 또한 알레르기비염이나 천식에서 면역요법을 시행할 때에는 면역요법의 대상이 되는 흡입항원에 대한 면역요법이 각 제품에 따라서 임상적인 근거가 충분한지를 면밀히 살피고, 면역요법으로 인한 비용과 부 작용도 고려해서 면역요법 시행의 적절성 여부를 신중하게 판단해야 할 것이다.

항원특이면역요법 치료 효과의 예측

면역요법은 3년 이상의 긴 치료 기간이 필요하나, 치료가 종료되는 시점에서 일부 환자는 치료 효과가 없기 때문에 면역요법을 시작하기 전이나 치료 초기에 치료 효과를 예측할 수 있는 여러 지표들을 측정해 볼 수 있으며, 이 중에는 우리나라 진료 일선에서 바로 적용할 수 있는 것들도 있고, 아직까지 연구 단계에서만 고려해 볼 수 있는 것들이 있다(Table 2).

Table 2.

Predictors of the efficacy of allergen-specific immunotherapy

면역요법 초기의 증상 완화

우선 면역요법 기간 중 초기에서 중기 사이에 환자의 증상이 완화되는 정도에 따라서 면역요법의 후기 치료 반응을 예측할 수 있으며 최근 Liu 등[13]은 치료의 후반기라고 할 수 있는 치료 24개월의 증상 완화 정도가 치료 중기인 치료 12개월이나 18개월뿐만 아니라 치료 4개월과 6개월의 증상 완화와 밀접한 상관관계가 있기 때문에 치료 초기의 증상 완화를 평가함으로써 치료 후기의 치료 반응을 예측할 수 있다고 제시하였다. 그러나 전술한 바와 같이 증상 점수의 많은 부분이 환자의 주관이나 기억에 의존하는 경우에는 환자의 부정확한 기억이나 특정 치료에 대한 환자의 기대 등이 비뚤림(bias)으로 작용할 수 있으므로 주의가 필요하다.

알레르기 피부 검사와 항원유발 검사

다음으로는 알레르기 피부 검사나 항원유발 검사를 면역요법 전후로 시행하여 비교하는 방법이 있다. 특히 비(鼻)반응도는 면역요법 후 대체로 감소하는 것으로 보고되며, 피부반응도는 면역요법이 효과가 있는 경우 치료 6개월째에 감소되는 것으로 알려져 있다. 하지만 면역요법의 투여 경로나 측정 시기에 따라서는 변화가 없거나 오히려 증가하기도 하여 해석에 주의가 필요하다[6,7,14-19]. 더군다나 알레르기 피부 검사나 항원유발 검사에서 사용하는 항원추출물이 제조회사별로 채취방법, 제조과정, 제조일자, 유통기간, 보관상태 등에 따라서 성분항원의 종류 및 농도, 항원성이 다소 차이가 날 수 있으므로 정확한 비교가 어려울 수 있으며, 특히 반려동물 유래 항원과 같이 채집이 어렵고 표준화가 확립되어 있지 않은 경우에는 진단 자체에 대한 신뢰도가 낮을 수 있어서 주의가 필요하다[20-22]. 또한 국내에서는 대체로 피부단자시험 용도가 아닌 피내시험이나 항원유발 검사를 위한 항원추출물이 수입되지 않아서 진료에 사용하기가 어렵다.

비특이적 기관지유발시험

메타콜린, 만니톨, 히스타민 등을 이용한 비특이적 기관지유발시험은 천식의 진단을 위해서 가장 많이 사용되고 있는 방법 중 하나이다. 이런 비특이적 기관지 유발시험은 천식이 없는 비염 환자에서 면역요법을 시행하였을 때 천식이 발병하는 것을 억제할 수 있는지 판단하는 방법으로 주로 활용되고 있다[23,24]. 이미 천식이 동반된 환자에서도 면역요법 전후에 비특이적 기관지유발시험을 시행하여 치료 전후 기관지 과민성의 변화를 평가해 볼 수는 있다. 그러나 천식의 치료 효과를 판정할 때에는 급성 천식 악화의 발생 및 빈도, 천식 조절 상태, 폐기능 등 기관지 과민성의 변화보다 더 중요한 지표들이 있기 때문에 천식 치료에 있어서 면역치료의 효과를 판정할 때는 일반적으로 비특이적 기관지유발시험을 반복해서 시행하는 경우는 많지 않다.

혈청 특이 IgE와 특이 IgG4

혈청 내 항원 특이 IgE와 IgG4 농도 측정은 국내에서 비교적 쉽게 시행할 수 있는 검사이며, 전 세계적으로 면역요법의 치료 효과를 평가하는 연구에서 널리 사용되었다. 면역요법 후 표적 항원에 대한 특이 IgE의 혈청농도가 감소하면서 특이 IgE에 대한 주요 차단 항체인 특이 IgG4의 혈청농도가 증가하는데, 치료 전 특이 IgE 혈청농도가 높을수록 면역요법 후 특이 IgG4 혈청농도가 높게 증가하고 이는 다시 면역요법 후 특이 IgE의 혈청농도 감소와 밀접한 상관관계가 있다[25]. 즉, 치료 전 표적 항원에 대한 특이 IgE 농도가 높은 환자일수록 면역요법에 의한 면역관용의 유도 가능성이 높다고 할 수 있으며, 이러한 환자에서 임상적인 치료 반응도 높을 것으로 기대해 볼 수 있다. 또한, 혈청 총 IgE에 대한 표적 항원의 특이 IgE의 비율(sIgE/tIgE)이 면역요법의 치료 반응을 예측할 수 있는 것으로 보고되었는데, 특이 IgE 혈청 농도 자체보다는 sIgE/tIgE가 특정 항원의 호염기구나 수지상세포의 표면 결합률, 즉 특정 항원에 대한 감작률을 더 잘 반영하기 때문이다[26,27]. 그러나 이와는 반대로 sIgE/tIgE이 낮을수록 면역요법에 대한 치료 반응이 높다는 보고도 있어서 면역요법의 치료 반응을 예측하기 위한 sIgE/tIgE의 유용성에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다[28]. 한편, 최근에 성분항원의 특이 IgG4에 대한 특이 IgE의 비율(sIgE/sIgG4)도 면역요법의 치료반응과 유의한 상관관계(γ = -0.65, p = 0.0035)가 있으며 면역요법의 치료 반응을 예측할 수 있다고 보고되었다[29].

혈청의 특이 IgE 억제능

표적 항원에 대한 특이 IgE나 특이 IgG4의 혈청 농도를 직접 측정하는 것 이외에 환자의 혈청이 표적 항원과 이에 대응하는 특이 IgE의 결합을 얼마나 억제할 수 있는지를 평가하는 혈청학적 검사로 IgE-blocking factor (IgE-FAB)와 IgE-facilitated allergen binding (IgE-FAB)이 있으며, 이러한 검사 방법을 치료 초기인 8-10주째 시행하면 그 결과를 통해 면역요법의 치료 효과를 특이 IgG4의 혈청농도보다 더 빠르게 예측할 수 있다는 보고가 있으나[30,31], 특이 IgG와 마찬가지로 치료 후기인 52주 이후에 이르러야 면역요법의 치료 효과와 관련이 있다는 보고도 있어서 이러한 검사의 유용성에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다[32].

면역반응과 관련된 사이토카인 혹은 면역세포의 측정

항원-항체 간의 반응 이외에 면역요법의 치료 반응을 예측할 수 있는 혈청학적 지표로는 제2형 T세포의 면역반응(Th2) 혹은 이와 경쟁하거나 이를 억제하는 Th1, Th17 혹은 조절 T세포(regulatory T cell, Treg) 면역반응과 관련된 사이토카인의 혈청 농도를 측정하는 방법이 있으며, 특히 최근에는 Th1의 사이토카인인 인터페론 감마(interferon-γ, IFN-γ)와 Th17의 사이토카인인 IL-17이 면역요법 이후 증가하는 만큼 알레르기 증상도 완화되는 것으로 보고되었다[33,34]. 그러나 이러한 혈청 내 사이토카인의 변화는 특이 IgE나 특이 IgG4의 변화보다는 미미하며, 아직까지는 연구 수준에서 제한적으로 사용되고 있다. 혈청 이외에도 비즙에서 사이토카인을 측정하는 것이 비염의 국소적인 면역반응을 더 잘 대변해 줄 수도 있으나, 비즙을 얻기 위한 비강세척 방법에 따라서 사이토카인을 포함한 생물학적 지표(biomarker)의 농도가 큰 폭으로 변할 수 있기 때문에 검사의 신뢰성과 재현성 측면에서 그 유용성이 매우 제한적이다[35].

한편 혈청 사이토카인을 측정하는 방법 이외에도 말초혈액의 면역세포 수를 측정하는 방법이 있으며 알레르기의 주요 기전인 Th2 면역반응을 억제하면서 면역관용을 유발하는 조절 T세포(Treg)가 증가할수록 면역요법의 치료 반응이 좋은 것으로 보고되었다[34]. 또한 조절 T세포를 유도하는 수지상세포(dendritic cell driving the differentiation of regulatory T cells, DCreg)와 Th2 면역반응을 유도하는 수지상세포(dendritic cell driving the differentiation of Th2 cells, DC2)도 면역요법의 치료 반응 예측에 활용할 수 있는 것으로 보고되었다[36].

실험실적 항원자극 검사

일찍이 알레르기비염이나 천식과 관련된 연구에서는 면역반응과 관련된 사이토카인을 직접 혈청이나 비즙에서 측정하는 것보다는 혈액 내 특정 면역세포를 분리하여 실험실에서 항원으로 자극(in-vitro allergen stimulation)을 하여 활성화, 매개체 유리 혹은 분화 정도를 측정하는 방법이 많이 이용되었다. 이 중에 면역요법의 치료 효과와 관련해서는 비만 세포와 유사한 호염기구를 혈액에서 분리하여 항원으로 자극 후 호염기구의 활성화 혹은 히스타민 유리능을 측정하는 방법이 많이 이용되었는데, 항원 자극에 의한 호염기구의 활성화나 히스타민 유리능은 억제될수록 면역요법에 대한 치료 반응이 좋은 것으로 보고되었다[37-39]. 그러나 호염기구 자극 검사는 국내에 상업적으로 가용한 제품이 있어서 연구 목적으로 활용 가능하지만 아직 수가가 산정되지 않아 진료에 이용할 수는 없다.

호염기구 이외에도 Th2를 억제하고 면역관용을 일으키는 조절 T세포를 말초혈액에서 측정하거나 항원을 실험실적으로 자극하여 유도된 조절 T세포(inducible regulatory T cell, iTreg)를 측정하는 방법이 있으며 조절 T세포가 증가한 환자에서는 면역요법의 치료 반응이 좋은 것으로 보고되었다[28,34,40].