서 론
염증 반응이 동맥경화의 발생과 연관되어 있고 동맥경화반의 파열 및 관상동맥 혈전증을 가속화시켜 급성 관동맥 증후군의 병인에 중요한 역할을 할 수 있음이 알려지고 있다[1,2]. C-반응성 단백질(C-reactive protein, CRP)은 신체에서 전반적인 염증 반응을 알아볼 수 있는 단순하고 객관적인 지표로써[3], 다른 급성 반응상물질보다 빠르게 합성 및 분해되며, 조직손상과 염증이 계속되면 높은 값을 유지하므로 염증 활성도를 가장 잘 나타낸다[4]. 최근에는 동맥경화증을유발하는 염증의 정도를 반영할 뿐만 아니라 심혈관계 염증반응 및 혈전의 형성 및 파열에도 직접적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[5].
기존의 여러 연구들은 혈청 CRP 농도와 심혈관 질환 사이의 유의한 상관관계를 보여주고 있다[6-8]. 특히 1984년부터 시작되어 8년 동안 총 936명의 건강한 중년 남성을 대상으로 진행되었던 MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease)의 연구는 CRP의 증가가 심혈관 질환을 예측하는 좋은 지표라고 제시하였다[7]. 또한 Ridker [9]의 연구는 건강한 여성들에서 고감도 C-반응성 단백질(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)이 콜레스테롤, 지단백질(lipoprotein), 호모시스테인(homocysteine) 등 보다도 심혈관 질환 발생을 보다 잘 예측한다고 하였다. 그리고 Thombpson 등[10]과 Haverkate 등[5]은 혈중 CRP 농도 증가는 안정형, 불안정형 협심증 환자 모두에서 관상동맥 질환 발생의 위험도 증가와 관련이 있다고 하였다.
불안정형 협심증 환자에서 관상동맥 경화의 원인이 되는 죽상경화의 발생과 진행, 경화반의 미란과 파열에 염증 반응이 중요한 역할을 하지만[11,12], 안정형 협심증 환자의 경우 죽상판의 진행에 의한 관상동맥 내경의 협착이 혈류 감소의 주원인이 되어 발생한다고 알려져 있다[13]. 하지만 Hangartner 등[14]의 보고에 의하면 비록 안정형 협심증 환자라고 하더라도 동맥 경화성 반의 일부는 염증의 소견을 가지고 있으며 혈전 형성의 전 단계 소견을 가질 수도 있다고 하였다. Avanzas 등[15]도 안정형 협심증 환자에서 유의한 협착을 보인 환자군에서 혈중 CRP 농도가 유의하게 높다고 보고하였다. 이와 같이 안정형 협심증 환자에서 혈중 CRP 농도와 관상동맥 경화의 정도의 관계에 대해서는 아직 논란이 있다고 할 수 있다.
본 연구의 목적은 안정형 협심증 환자 가운데 관상동맥 조영술을 실시하였던 환자들을 대상으로 혈중 hs-CRP 농도와 관상동맥 경화의 심각도와의 관계를 구명하고자 하는 것이다.
대상 및 방법
대상
본 연구의 대상자는 2006년 6월부터 2010년 8월까지 심혈관 센터에 내원한 안정형 협심증 환자에서 관상동맥 조영술을 시행한 환자 460명 가운데 hs-CRP 검사를 하지 않은 73명과 그 외 흡연력, 총 콜레스테롤, 중성지방 검사를 시행하지 않은 10명을 제외한 377명(남자 298명, 여자 79명)을 대상으로 하였다.
자료 수집 방법 및 측정
자료는 2010년 5월부터 8월까지 수집하였다. 심혈관계 질환의 위험인자들과 관상동맥 협착에 대한 자료는 의무 기록 조사를 통해 수집하였다. 조사변수로는 성별, 나이, 흡연력, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 체질량 지수, 총 콜레스테롤, 중성지방, 고밀도 지단백 콜레스테롤을 포함하였다.
모든 대상자는 속옷과 검진복만 착용한 상태에서 신장과 체중을 측정하였으며 신장은 0.1 cm, 체중은 0.1 kg 단위까지 측정하였다. 비만도를 측정하기 위하여 체질량지수(body mass index, BMI)를 이용하였으며 신장(m)의 제곱으로 체중(kg)을 나누어 계산하였다. 혈압 측정은 병동에 입실하여 5분 이상 편안한 자세로 안정을 취하도록 한 후 측정한 값을 사용하였다. 총 콜레스테롤, 중성지방, 고밀도 지단백 콜레스테롤은 TOSHIBA-200FR (Toshiba, Tokyo, Japan)을 이용하여 측정하였고, hs-CRP는 Behring nephelometer analyzer II (Dade Behring Inc., Marburg, Germany) 기기를 이용하여 측정하였다. 관상동맥 협착은 정량적 관상동맥 조영술(quantitative coronary angiography, QCA) 시행 후 Centricity AI 1000 (GE Healthcare, Nethelands)을 이용하여 50% 이상의 협착이 있는 경우 유의한 협착이 있는 것으로 분석하였다. 관상동맥 경화의 정도는 2개 이상의 혈관에 협착이 있는 경우 가장 심한 협착이 있는 혈관을 기준으로 하였다.
비만은 BMI 25 kg/m2 이상, 고지혈증은 총 콜레스테롤 240 mg/dL 이상, 중성지방 150 mg/dL 이상인 경우 상승군으로 정의하였고, 고밀도 지단백 콜레스테롤은 40 mg/dL 미만인 경우 하강군으로 분류하였다. 혈중 hs-CRP의 수치는 미국심장학회의 지침[16]에 따라 3.0 mg/L 이상인 경우를 상승군으로 분류하였다.
분석 방법
관상동맥 내경협착은 50% 이상인 군과 이하인 군으로 분류하였고, 측정변수들의 기술통계량은 비연속변수이면 ‘빈도(%)’로 제시하였으며, 연속 변수(체질량지수, 총 콜레스테롤, 중성지방, 고밀도 지단백 콜레스테롤)이면 ‘평균±표준편차’로 제시하였다. 혈중 hs-CRP 측정치는 정규분포를 하지 않았으므로 중앙값(사분위수범위)으로 나타냈다. 협착유무에 따른 대상자들의 일반적 특성은 카이제곱 분석과 Student's t-test를 통해서 비교하였으며, hs-CRP의 경우는 비모수적 방법인 Mann-Whitney U 검정을 통해서 비교하였다.
다변량 로지스틱 회귀분석을 통해서 혈중 hs-CRP 수치와 관상동맥 경화의 심각도와의 관련성을 교차비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 구하여 평가하였으며, 보정변수로는 단변량 분석에서 유의수준이 0.05 미만으로 유의한 차이를 보인 성별, 나이, 고혈압, 당뇨, 고밀도 지단백 콜레스테롤을 포함하였다. 자료의 통계 분석은 SPSS version 13.0 for Windows (SPSS, Chicago, IL, USA)를 이용하였고, 모든 유의성 검정은 p < 0.05에서 실시하였다.
결 과
대상 환자의 임상적 특성
조사대상자는 전체 377명으로 관상동맥 협착이 50% 이상인 그룹에서 남성이 유의하게 많았고(p = 0.005), 65세 이상의 연령이 유의하게 많았으며(p = 0.001), 혈압, 당뇨병 환자가 유의하게 많았다(p = 0.046, p = 0.011). 고밀도 지단백 콜레스테롤은 경계수준의 유의성을 보였고(p = 0.05), 흡연여부, 고지혈증여부와 체질량 지수는 두 군에서 유의한 차이가 없었으며, 총 콜레스테롤, 중성지방 또한 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1). 관상동맥 협착이 50% 이상인 군에서 혈중 hs-CRP의 중앙값은 1.11 mg/L로서 협착이 50% 이하인 군의 0.70 mg/L보다 유의하게 높았다(Table 1, Fig. 1).
관상동맥 경화의 심각도와 여러 위험요인들에 대한 로지스틱 분석
단변량 로지스틱 회귀분석 결과 남성에서 여성에 비해 관상동맥 협착의 위험도가 높았으며 65세 이상의 나이, 고혈압, 당뇨병, 낮은 고밀도 지단백 콜레스테롤, 높은 hs-CRP의 위험도가 높게 나타났다.
다변량 분석결과에서 남성, 65세 이상의 나이, 높은 hs-CRP, 당뇨병은 관상동맥 협착의 위험도가 단변량 분석과 같이 유의하게 높게 나타났으나 고혈압, 낮은 고밀도 지단백 콜레스테롤의 위험도는 유의하지 않았다.
혈중 hs-CRP가 3.0 mg/L 이상으로 높은 군에서 낮은 군에 비해 관상동맥 협착에 대한 교차비가 2.28 (95% CI = 1.38-3.75)로 높았으며, 성별, 나이, 고혈압, 당뇨병, 고밀도 지단백 콜레스테롤을 보정한 이후에 교차비가 1.95 (95% CI = 1.16-3.30)으로서 유의한 관련성을 보였다(Table 2).
고 찰
본 연구는 혈중 hs-CRP 농도와 관상동맥 경화의 심각도와의 관계를 알아보기 위하여 심혈관 센터에 내원한 안정형 협심증 환자에서 관상동맥 조영술을 시행한 환자를 대상으로 실시하였으며, 연구결과 심혈관계 질환의 위험요인들을 보정한 후 혈중 hs-CRP가 3.0 mg/L 이상으로 높은 환자에서 낮은 환자에 비하여 관상동맥 협착 위험이 더 심하였다.
Avanzas 등[15]의 연구에서 121명의 유의한 관상동맥 협착을 보인 안정형 협심증 환자와 29명의 정상 관상동맥 소견을 보인 환자의 혈중 CRP 농도를 비교한 결과 협착을 보였던 안정형 협심증 환자의 혈중 CRP 농도가 2.15 mg/dL로 정상 소견을 보였던 환자의 0.39 mg/dL에 비해 유의하게 높았다고 보고하였다. Zebrack 등[17]은 급성 심근경색증 환자를 제외한 2,554명의 환자를 대상으로 한 연구에서 1,848명의 관상동맥 질환을 가진 환자 중 안정형 협심증 환자에서 혈중 CRP의 농도와 관상동맥 질환의 중증도/범위가 연관성이 있음을 보고하여 본 연구결과와 일치하는 소견을 보였다. 즉, 본 연구에서는 혈중 hs-CRP의 상승과 관상동맥 경화의 심각도 사이에 의미 있는 연관성이 있었고, 이것이 안정형 협심증 환자에서 상승한 혈중 hs-CRP 농도가 관상동맥 협착의 중증도를 예측할 수 있는 좋은 지표가 될 수 있음을 나타냈다고 할 수 있다.
그러나 Kim [18]의 연구에서 CRP와 염증반응을 반영하는 또 다른 지표인 적혈구 침강속도(erythrocyte sedimentation rate, ESR)의 증가는 불안정형 협심증이나 급성 심근경색증과 같은 급성관상동맥 증후군에서 관찰되었고, 안정형 협심증에서는 정상 대조군과 차이를 보이지 않았다. 이러한 결과는 Liuzzo 등[19]이나 Anderson 등[20]의 연구 결과에서도 관찰되는데 이를 통해 그들은 염증 반응이 만성 동맥경화의 개시에 관련된다는 것보다는 동맥경화반의 파열과 연관된 급성 관상동맥 증후군의 병인에 관여할 것이라고 제안하였다.
죽상경화는 관상동맥 질환의 중요한 원인이며, 죽상경화의 진행과 죽상반의 파열 기전으로 염증이 중요한 역할을 한다는 수년간의 연구보고가 있었다[19,21]. 동맥경화의 진행과 관련된 염증표지자에 대한 연구는 주로 hsCRP, 융해성 세포부착분자(soluble adhesion molecules, sICAM-1; soluble InterCellular Adhesion Molecule-1, sVCAM-1, P & E-selectin 등)와 케모카인(MCP-1, sCD40L, IL-6 [Interleukin-6], IL-8 [Interleukin-8]) 등으로 이들이 각각 독립적인 위험인자로 보고된 바 있다[22]. 염증반응을 나타내는 지표들 가운데 심혈관 질환과 가장 상관관계가 높은 지표는 CRP로 알려져 있는데[23], CRP 수치와 동맥경화 등의 관계는 다음과 같이 설명될 수 있다. 염증반응은 죽상경화판을 불안정하게 만들고, 혈전의 생성을 촉진함으로써 관상동맥 질환을 일으키는데[12,24], CRP는 이러한 염증반응을 반영해 주는 단순한 지표일 수도 있다. 하지만 CRP가 죽상경화의 진행에 직접적인 영향을 끼친다는 연구 결과들을 살펴보면, Pasceri 등[25]은 CRP가 E-selectin뿐 아니라 세포 간 부착인자(intercellular adhesive molecule, ICAM-1)와 혈관세포 부착인자(vascular cell adhesive molecule, VCAM-1)의 발현을 증가시키는 등 내피세포에 직접적인 영향을 미친다고 하였고, 이외에도 CRP가 단핵구의 조직인자 발현을 증가시키고 보체를 활성화시킴으로써 염증반응을 진행시키며 혈전을 유발한다는 보고도 있었다[26]. 즉, CRP 자체가 혈관 벽에서 죽상경화증의 진행에 중요한 인자로서 역할을 한다는 것이다. 하지만, 염증반응이나 CRP가 관상동맥 질환에 있어서 직접적인 영향을 미치지 못하며, CRP의 상승은 단지 비 특이적인 현상이라는 주장들도 제기되고 있다[27].
동맥경화증의 발생에 있어 당뇨병은 중요한 병인으로 작용하며, 당뇨병 환자의 경우 관상동맥 이외에 대뇌동맥 등 다른 중요한 혈관분지에도 동맥경화증이 있는 확률이 높다[28]. 또한 당뇨병 환자의 경우 그렇지 않은 경우에 비해 관상동맥 조영술에서 다혈관 질환이나 복잡 병변, 관상동맥 완전 폐쇄 등의 가능성이 높다고 하였다[29]. 본 연구에서도 당뇨병이 있는 환자의 경우 그렇지 않은 환자에 비하여 관상동맥 협착의 위험도가 높았다.
본 연구에는 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 첫째, 본 연구는 단면연구로서 혈중 hs-CRP 농도와 관상동맥 협착 사이에 유의한 관련성은 보여주고 있으나 관련성을 인과관계로 해석할 때는 주의를 필요로 한다. 둘째, 본 연구에서 관상동맥의 협착 정도를 알아보기 위해 사용한 관상동맥 조영술은 관상동맥 협착 부위의 직경협착(%)만을 나타냄으로 관상동맥 벽과 동맥경화반을 보다 입체적으로 관찰하지 못하였다. 그러므로 향후 관상동맥 경화의 심각도를 평가하기 위한 혈관 내 초음파나 혈관경과 같은 기구를 사용하여 보다 세밀한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 셋째, 본 연구에서는 염증지표로 혈중 hs-CRP 농도만을 대상으로 하였는데 혈중 hs-CRP 농도는 전신성 염증반응을 나타내는 비 특이적인 염증지표로서 관상동맥 내에서 생성되는 여러 가지 염증지표들을 함께 측정하여 분석한다면 보다 정확한 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 넷째, 본 연구에서는 입원 전 및 입원 중 혈중 hs-CRP의 농도에 영향을 미칠 수 있는 바이러스성 질환, 만성 폐질환, 관절염 등의 다양한 만성적인 염증상태는 고려하지 못하였다. 마지막으로 본 연구에서는 혈중 hs-CRP 농도에 영향을 줄 수 있는 아스피린이나 스타틴 계열의 약물 복용 여부에 대한 조사가 포함되지 않아서 검사한 혈중 hs-CRP의 농도가 대표성이 떨어진다는 점을 들 수 있겠다.
안정형 협심증 환자에서 높은 혈중 hs-CRP 농도는 50% 이상의 관상동맥 협착과 유의한 관련성을 보였다. 그러나 이러한 관련성을 설명하기 위해서는 좀 더 자세히 평가된 관상동맥 경화의 심각도와 혈중 hs-CRP 농도의 상관관계에 대한 전향적인 연구가 더 이루어져야 할 것이다.