증 례
36세 남자가 10일 전부터의 기침, 콧물과 1일 전부터 발생한 발열 및 심한 두통으로 응급센터에 방문하였다. 4년 전 좌측 사골동염, 상악동염으로 비중격 성형술 및 비갑개 절개술을 받은 과거력 외의 특이 내과적 과거력이나 가족력은 없었다. 처음 진찰 시에 혈압 169/103 mmHg, 맥박수 107회/분, 호흡수 18회/분, 체온 37.6℃였다. 의식은 명료하였고 급성 병색을 보였다. 경부림프절 및 액와부 림프절은 만져지지 않았고 호흡음 및 심음은 정상이었으며 복부 진찰 상으로도 이상 소견은 없었다. 상하지 운동 범위 및 감각은 정상이었고 발진이나 멍 및 경부 강직 등의 소견은 관찰되지 않았다. 말초 혈액 검사에서 백혈구는 10,170/mm3 (중성구 70.3%, 림프구 15.3%, 단핵구 13.0%)였고, 혈색소는 15.5 g/dL, 혈소판수는 250,000/mm3였으며 적혈구 침강속도 84 mm/hr, C-반응성 단백 8.81 mg/dL였다. 혈청 생화학 검사에서는 혈중 요소 질소 8.9 mg/dL, 크레아티닌 0.70 mg/dL, 아스파르테이트아미노전달효소 46 IU/L, 알라닌아미노전달효소 77 IU/L, 알칼리성 인산분해효소 70 IU/L, 총 빌리루빈 0.56 mg/dL, 총 단백 7.5 g/dL, 알부민 3.9 g/dL였다. 단순 흉부 X-선 검사 및 요 검사상 특이 소견은 보이지 않았다. 뇌척수액 검사는 정상 범위에 있었고, 뇌 컴퓨터단층촬영에서 우측 접형동 부비동염 소견이 확인되었다(Fig. 1). 2일째 혈액 배양 검사에서 균이 배양되고 그람염색에서 그람음성구균으로 확인되었으며 우측 접형동 입구에서 내려오는 점액고름양 분비물에 대하여 흡인 후 배양 검사를 진행하였다. 경험적 항생제인 piperacillin/tazobactam 4.5 g을 1일 3회 용법으로 정맥 투여를 시작하였다. 혈액 배양 검사와 부비동 흡인물 배양 검사에서는 H. influenzae가 동정되었고 CefinaseTM Discs (BD diagnostics, Sparks, NV, US) 방법으로 β-lactamase 생성 균주임을 확인하였으며, 디스크 확산 검사에서 ampicillin, cefotaxime, ampicillin/sulbactam, Trimethoprime/sulfamethoxazole에 대해서는 내성을 보였고, meropenem에는 억제대 20 mm로 감수성이 있었다. 분리된 균의 혈청형 분석을 질병관리본부로 의뢰하였고, 그 결과 항혈청(a-f)을 사용한 응집반응법과 real time-polymerase chain reaction법에 의한 유전자 검출법 모두에서 음성인 비피막형 H. influenzae로 판정되었다. 감수성 결과에 따라 doripenem으로 변경하여 총 14일간 사용하였고 두통, 발열의 임상 증세는 호전되었다. 퇴원 후 경구 ciprofloxacin 500 mg, 1일 2회 용법으로 7일간 사용하였고, 특별한 합병증 없이 외래에서 추적 관찰 중이다.
2000년부터 2015년까지 본 국민건강보험일산병원을 방문한 만 18세 이상의 환자에서 확인된 H. influenzae 균혈증 환자는 본 증례를 포함해서 총 9명이었다(Table 1). 평균 나이는 64세였고, 남성이 55.6%였다. 기저 질환으로는 단세포감마글로불린병증, 기관지 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 심부전, 신부전, 당뇨 등이 있었고 감염 병소에는 폐렴, 담도염, 난소 농양 및 원발성 패혈증 등이 있었다. 대부분은 기저 질환이 있는 고령의 환자에게서 폐렴의 형태로 발생한 경우가 많았으며, 패혈성 쇼크가 동반된 경우에는 예후가 좋지 않았으며 사망률은 33.3%였다. Ampicilin, cefotaxime, imipenem에 대한 내성 비율은 각각 30%, 11.1%, 22.2%였다.
고 찰
H. influenzae는 상부 기관지에서 주로 발견되는 그람음성세균이다. 현미경 상으로는 cocobacilli에서부터 long filamentous한 모습으로 관찰될 수 있으며 산화효소(oxidase) 양성, 통성 혐기성 세균의 특징을 지닌다[3]. H. influenzae는 피막형과 비피막형으로 나누며 피막형은 다시 a, b, c, d, e와 f의 혈청형으로 분류된다[4]. 비피막형은 multilocus sequence typing으로 분류가 가능하지만 통상적으로 nontypeable로 명칭한다[5].
H. influenzae는 사람이 유일한 자연 숙주인 세균으로, 비말 형태로 사람에게서 사람으로 전파되어 폐렴, 일차성 균혈증 이외에도 담관계 감염, 연조직염, 심내막염, 뇌수막염, 화농성 관절염, 요로감염 및 생식기계 감염 등의 형태로 나타날 수 있다[6]. H. influenzae type B (Hib) 예방접종이 도입된 이후로 침습적 감염병은 90% 이상 감소하였으며 특히, 우리나라는 2013년 3월부터 침습성 B형 헤모필루스 인플루엔자 감염이 제2군 감염병에 포함되어 2013년 9월부터 법정 감염병 신고를 받고 있으며 2015년까지 신고된 헤모필루스 인플루엔자 감염증 중 B형으로 확인된 사례는 없었다[7]. 성인에서 H. influenzae에 의한 침습적인 감염병은 드물게 발생하지만 가장 흔한 양상은 양상은 폐렴이며, 원발 병소가 명확하지 않은 일차성 균혈증은 고령의 환자군에서 발생률이 높으며 사망률 역시 고령의 환자군이 더 높다고 알려져 있다. 기저 질환에 따라서 사망률이 더 높아지기 때문에 고령의 동반 질환이 많은 환자군에게 있어서는 적극적인 치료가 필요하다[6]. 본원의 성인에서 발생한 H. influenzae 증례 역시 대다수가 고령의 기저 질환이 있는 환자에서 폐렴의 형태로 발생하였다. 본 증례와 같이 기저 질환이 없는 젊은 남성에서 H. influenzae가 침습적 감염을 일으키는 경우는 2006년 Rimal 등[8]에 의해 보고된 증례뿐이었다.
본 환자 증례의 균주는 β-lactamase positive이며 ampicillin, cefotaxime, ampicillin/sulbactam, trimethoprim-sulphamethoxazole에 모두 저항성을 지닌 것이 특징이다. 각각 최초 혈액 배양과 추적 검사 혈액 배양 및 부비동 흡인물 배양 결과에서 H. influenzae가 동정되었으며 meropenem에 대해 The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2015에 따라 20 mm 이상의 억제대가 관찰되어 감수성으로 판정하였다. H. influenzae에 대한 감수성 검사에서는 intermediate zone을 규정하고 있지 않아 감수성과 내성으로만 분류한다[9]. 2016년 Torumkuney 등[10]의 연구에 따르면 우리나라에서 발생한 H. influenzae의 58.3%가 β-lactamase 양성을 보였으며 30.6%는 β-lactamase negative and ampicillin resistant (BLNAR, EUCAST 정의: ampicillin minimum inhibitory concentration [MIC] ≥ 2 mg/L)로 보고하였다. Amoxicillin/clavulanate에 대한 감수성은 62.5%로 매우 낮은 편이었다[10]. 지역사회에서 발생하는 호흡기 관련 질환의 흔한 균주인 H. influenzae에서도 다제내성 균주가 발생하는 점은 경험적 항생제 선택에 주의가 필요하며 다제내성 균주의 발생 여부에 대하여 향후 집중감시 및 추가적인 연구들이 필요할 것이다.