비스테로이드소염제는 전신홍반루푸스 환자에서 관절염, 관절통, 발열, 경한 장막염과 같은 증상 조절을 위해 투여할 수 있다. 다만, 루푸스신염 환자에서는 비스테로이드소염제로 인한 급성 신부전 발생의 위험이 증가되므로 비스테로이드소염제의 장기적인 사용은 피해야 한다. 또한 전신홍반루푸스 환자에서 비스테로이드소염제로 인한 알러지 반응, 무균성 수막염, 피부 부작용 및 간독성이 증가하므로 이러한 부작용 발생에 주의를 요한다[9].

글루코코르티코이드는 비선택적으로 사이토카인(인터루킨-2, 인터루킨-6, 종양괴사인자-α, 프로스타글란딘) 및 부착 분자의 발현을 감소시켜 강력한 항염 및 면역 억제 효과를 가진다[1]. 특히, 간헐적인 메틸프레드니솔론 충격요법은 글 루코코르티코이드의 DNA 결합을 거치지 않는 기전(non-genomic effect)을 이용하여 경구 글루코코르티코이드의 초기 투여 용량을 낮추고 빠른 감량을 가능하게 한다[10,11]. 2018년 영국류마티스학회 권고에 의하면 근골격계, 피부 침범 등 중증도가 낮은 환자는 저용량 글루코코르티코이드(프레드니솔론 혹은 이에 상응하는 글루코코르티코이드 20 mg/일 이하, 1-2주)를 사용하고 심각한 장기 침범이 있는 중증의 환자에서는 고용량 글루코코르티코이드(프레드니솔론 혹은 이에 상응하는 글루코코르티코이드 0.75-1 mg/kg/일 이하)나 간헐적인 메틸프레드니솔론 충격요법을 사용하도록 권고한다. 그러나 장기간의 글루코코르티코이드 치료는 다양한 부작용을 초래하므로 장기적인 유지 치료는 프레드니솔론을 기준으로 하루 7.5 mg 이하로 최소화하여 투여하거나 끊는 것을 목표로 해야 한다[9]. 면역억제제를 조기에 투여하면 경구 글루코코르티코이드를 빠르게 감량하거나 중단할 수 있다[5].

하이드록시클로로퀸은 다양한 기전을 통해 작용하는데, 면역 억제를 일으키지 않고 면역 조절을 중재한다[12,13]. 하이드록시클로로퀸은 모든 전신홍반루푸스 환자에서 금기가 없는 한 투여하도록 권고되고 있는데, 이는 여러 연구를 통해 다양한 치료 효과가 증명되었기 때문이다. 하이드록시클로로퀸은 전신홍반루푸스 환자에서 루푸스 플레어를 막고 장기간 생존율을 증가시켰으며, 비가역적 장기 손상에 보호적인 효과를 보였다. 또한 전신홍반루푸스 관련 피부 증상, 관절염 치료에 흔히 처방되고 있으며, 항염작용뿐만 아니라 항혈전 효과가 있다[14-17]. 그러나 하이드록시클로로퀸에 대한 망막병증 발생 위험은 투여 기간과 투여 용량에 비례하며, 실체중당 5 mg/일 용량으로 투여하였을 때, 5년까지 1% 미만, 10년까지 2% 미만, 20년 이후에는 20%의 망막병증 발생 위험이 있다고 보고되었다. 그러므로 2016년 미국안과학회 권고안에서는 하이드록시클로로퀸의 하루 처방 용량이 실체중당 5 mg/일을 넘지 않도록 하고, 시야 검사(visual field examination)와 빛간섭단층촬영(optical coherence tomography)을 하이드록시클로로퀸을 투여하기 전에 시행하여 망막병증을 평가하고 투여 5년 후부터는 매년 시행하도록 권고하고 있다. 또한, 신장질환, tamoxifen 투여, 이전에 망막 또는 황반 질환의 동반 등 망막 독성에 대한 주요 위험인자가 있는 경우에는 안과 검진을 더 자주 시행할 것을 권고하고 있다[18].

면역억제제는 글루코코르티코이드 용량의 빠른 감량을 가능하게 하고, 루푸스 플레어를 예방한다[19]. 장기를 심각하게 위협하는 전신홍반루푸스가 동반되어 있을 때는 관해의 유도 및 유지를 위해 면역억제제를 투여해야 한다. 면역억제제는 전신홍반루푸스의 우세한 임상 양상, 환자의 나이, 임신 가능성, 안정성 및 비용을 고려하여 선택한다. 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine)은 하이드록시클로로퀸 단독 투여 또는 글루코코르티코이드와 하이드록시클로로퀸 병합투여에도 증상 조절이 안되는 환자에서 투여해 볼 수 있다. 두 개의 무작위 대조군 연구에서 메토트렉세이트는 글루코코르티코이드를 감량하는 효과를 보였고 전반적인 질병 활성도를 감소시켰으며, 특히 피부와 관절 증상을 호전시켰다[20,21]. 아자티오프린은 루푸스신염 및 피부와 관절 증상의 치료에 이용되고 있으며 임신 기간 중 상대적으로 안전하므로 특히, 임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 환자에게 사용되고 있다. 미코페놀레이트모페틸(mycophenolate mofetil)은 루푸스신염의 관해유도 치료에서 시클로포스파마이드(cyclophosphamide)와 유사한 효과를 보이면서 더 우월한 안정성을 입증하였고, 루푸스신염의 유지 치료로 아자티오프린과 비교하였을 때 장기간의 재발 위험성을 낮추는 데 더 우월함을 입증하였다[22,23]. 또한, 미코페놀레이트모페틸은 루푸스신염 환자의 신장 침범 이외 증상에서도 시클로포스파마이드와 동등하게 효과를 보이는 것을 확인할 수 있었다[24]. 그러나 미코페놀레이트모페틸은 태아 기형 위험이 있어 최소 임신 6주 전 약물 투여 중단이 필요하며, 신장 침범이 없는 가임기 여성에서는 치료 권고에 제한이 있다. 시클로포스파마이드는 장기를 심각하게 위협하는 전신홍반루푸스(특히, 신장, 심폐, 뇌신경 침범)나 난치성 루푸스의 구조 치료로 사용된다. 시클로포스파마이드는 생식선 독성이 있어 불임을 초래할 수 있으므로 가임기 여성에게 투여 시 주의를 요하며, 환자의 생식선 기능 유지를 위해 성선자극호르몬분비호르몬 유도체(gonadotropin-releasing hormone agonist)를 같이 투여한다[5,25]. 타크로리무스(tacrolimus)는 루푸스신염에서 단독 요법 및 미코페놀레이트모페틸에 추가적인 다중 표적 치료로 연구가 진행되어 전신홍반루푸스에서 칼시뉴린(calcineurin) 억제제의 선택적 약물로 제시되고 있다[26,27]. 타크로리무스는 임신 시 처방이 가능하며, 난치성 피부 질환에서도 국소적으로 사용할 수 있다[28].

2개의 대규모 3상 다기관 무작위 대조군 연구를 통해 belimumab의 치료 효과가 입증되었다[29,30]. Belimumab은 하이드록시클로로퀸, 글루코코르티코이드 및 면역억제제를 포함한 일차 치료에 질병활성도가 조절되지 않고 글루코코르티코이드의 적절한 감량이 되지 않는 신장 외 전신홍반루푸스 환자에서 투여할 수 있다. Belimumab은 질병 활성도가 높고(SLEDAI > 10), 프레드니솔론을 기준으로 하루 7.5 mg을 초과하여 글루코코르티코이드를 투여받거나 혈청학적 활성도가 높은 환자(낮은 C3/C4, 높은 dsDNA 항체 역가) 및 피부, 관절 증상이 동반된 환자에서 더 효과가 있었다[31,32]. Rituximab은 신장 외 루푸스와 루푸스신염을 대상으로 한 임상시험에서 대조군에 비해 주요 결과 변수를 만족하지 못하였지만, 다른 면역억제제나 belimumab 치료에 반응하지 않는 난치성 신장 외 전신홍반루푸스와 시클로포스파마이드, 미코페놀레이트모페틸과 같은 일차 치료에 실패하거나 재발하는 루푸스신염의 경우에는 사용을 고려할 수 있다[33,34]. 또한 rituximab은 난치성 자가면역혈소판감소증, 자가면역용 혈성빈혈에서 치료 효과를 보였다[35].

피부 질환의 일차 치료제는 국소치료제(글루코코르티코이드 그리고/또는 칼시뉴린 억제제)와 하이드록시클로로퀸이며 피부 병변의 심한 정도에 따라 전신적 글루코코르티코이드의 처방을 고려해 볼 수 있다[5]. 피부 질환이 동반된 환자의 40% 정도에서는 일차 치료제에 반응하지 않을 수 있는데 이러한 경우에는 금기 사항이 없다면 일반적으로 메토트렉세이트의 처방을 먼저 고려한다[36]. 또한 레티노이드(retinoids) 제제, 댑손(dapsone), 미코페놀레이트모페틸의 투여를 고려할 수 있다. Belimumab도 피부 질환에서 효과를 보였으며 rituximab은 만성 피부홍반루푸스에서는 덜 효과적이었으나 피부 질환에서 효과를 보였다[31,37]. 탈리도미드(thalidomide)는 피부 질환의 다양한 유형에서 효과가 있었지만, 임신 시 투여가 금기 되고, 비가역적 다발신경병증의 발생 및 약제 중단 시 잦은 피부 병변의 재발로 인해 다양한 여러 약제에도 치료 반응이 없는 경우 구조요법으로만 투여한다[38].

전신홍반루푸스와 관련된 관절 증상의 범위는 특히, 손가락, 손목 관절과 같은 작은 관절에서 동반되는 관절통부터 활막염까지 다양하다. 관절통의 치료는 하이드록시클로로퀸의 투여로 충분할 수 있다. 반면 활막염이 있는 환자에서는 추가적인 치료가 필요한데, 환자가 신장 질환이 없다면 비스테로이드소염제를 투여할 수 있으며 단기간 동안 글루코코르티코이드를 투여해 볼 수 있다[1]. 하이드록시클로로퀸을 투여하고 있음에도 불구하고 지속적인 활막염이 있는 환자에서는 메토트렉세이트를 투여하는 것이 효과적이다[20]. 이러한 치료에도 효과를 보이지 않는 경우에는 belimumab, rituximab의 투여를 고려한다[29,39].