서 론
급성 전골수성 백혈병은 전체 급성 골수성 백혈병의 10%를 차지한다[1-3]. 급성 전골수성백혈병의 백혈병 세포는 t (15;17)의 염색체 변화와 이로 인한 promyelocytic leukemia/retinoic acid receptor alpha (PML/RARα) 융합 단백질을 가지는 것을 특징으로 한다. 임상적으로는 섬유소 용해와 범발성 혈관 내 응고증 등의 출혈성 경향을 보이는 빈도가 높으며 검사실 검사에서 범혈구 감소증을 보이기도 한다. 1980년대에 들어 all-trans retinoic acid (ATRA)가 치료에 도입되면서 관해유도요법 후 완전 관해율이 85~95%로 증가하고 생존율도 증가하였지만 여전히 일부의 환자에선 치료 실패가 일어나고 있다. 이는 치료 효과가 나타나기 전 발생하는 초기 사망 및 재발에 기인한 것으로 생각된다[4]. 급성 전골수성 백혈병의 재발은 골수에서 가장 흔하며 골수 외 부위로는 피부, 중추신경계에서 발생 빈도가 높은 것으로 알려져 있다[5]. 저자들은 ATRA를 포함하여 관해유도 요법 및 공고 요법을 시행한 급성 전골수성 백혈병 환자에서 관해 후 중추신경계 재발이 발생한 5예의 임상경험들을 보고하고자 한다.
증 례
증례 1
43세의 남자 환자가 전신 쇠약감을 호소하여 방문하였으며 혈액 검사와 골수검사를 시행하여 급성 전골수성 백혈병을 진단 받았다. 진단 당시 백혈구는 22.62×109/L, 혈소판은 19×109/L였으며 범발성 혈관 내 응고증은 동반되지 않았다. 환자는 ATRA와 idarubicin을 포함한 관해유도요법으로 완전 관해가 유도되었으며 이후 mitoxantrone 혹은 idarubicin을 포함한 ATRA 병합 공고화학요법을 3회 받은 후 완전 관해가 유지되어 mercaptopurine 50 mg, ATRA 45 mg/m2을 이용하는 유지요법을 받았다. 이후 특별한 증상 없이 지내던 중 유지요법 18개월 만에 정기적으로 시행한 골수검사에서 재발이 확인되었다. 이에 arsenic trioxide (ATO) 및 mitoxantrone으로 재 관해 유도요법을 받고 이후 ATRA 치료를 지속하였다. 하지만 재 관해 유도요법 종료 2개월 후 환자는 심한 두통을 호소하며 재입원하였다. 두부 전산화 단층 촬영 소견에서 연수막 전이 소견을 보였으며 뇌척수액 검사에서도 전골수성 백혈병 세포의 침윤이 확인되었다. 실시간 정량 중합 효소 연쇄 반응(real-time quantitative polymerase chain reaction, RQ-PCR) 검사를 통해 뇌척수액에서의 분자생물학적 재발이 확인되었다. 골수 검사에서도 재발이 확인되었다.
이후 환자는 methotrexate 15 mg과 cytarabine 40 mg을 교대로 사용하며 척수항암 치료를 3회 시행 받았고, 연이어 고용량의 cytarabine과 ATO로 재관해 유도 치료를 받은 후 뇌와 척수에 각각 24 Gy, 18 Gy씩의 방사선 조사를 받았다. 이후 두통은 호전되었으며 골수 검사에서도 분자생물학적 완전 관해가 유지되는 상태이다. 환자는 이후에도 ATO로 2차례의 공고요법을(매 주기당 10 mg/day, 28일간) 시행 받으며 골수 및 뇌척수액 검사상 관해가 유지되어 안정된 임상상태에서 유지치료 중이다.
증례 2
42세의 남자 환자가 자발성 잇몸 출혈로 방문하였으며 혈액검사와 골수검사를 시행하여 급성 전골수성 백혈병을 진단받았다. 진단 당시 백혈구는 70.07×109/L, 혈소판은 29×109/L였으며 범발성 혈관 내 응고증이 동반된 상태였다. 환자는 백혈구증다증 및 범발성 혈관 내 응고증이 동반된 중증의 상황으로 우선적으로 28일간 ATO 10 mg/day 정주 치료를 받고 완전 관해가 유도되었다. 이후 백혈구가 감소 추세를 보이며 출혈성 경향이 호전되어 ATRA와 idarubicin 및 mitoxantrone을 포함한 공고 화학요법을 3차례 받았다. 공고요법 후 골수검사에서 완전 관해가 유지되었으나 치료 종료 3개월 후 환자는 심한 전두부 통증을 주소로 입원하였다. 경부 강직은 없었으며 두부 자기공명영상검사에서 연수막의 전이 소견이 확인되었다. 뇌척수액 검사에서 전골수성 백혈병 세포의 침윤이 있었으며 이는 PML-RARα RQ-PCR 검사에서도 확인되었다. 그러나 동일 시점에 시행한 골수 검사에서는 현미경적 및 분자생물학적 관해가 유지되고 있었다.
환자는 두개 척수방사선 조사를 받고 ATO로 4주 동안 재관해유도 치료를 받았다. 치료 종료 후 시행한 두부 자기공명영상검사에서 연수막 전이의 호전을 보였으며 뇌 척수액 검사에서도 전골수성 백혈병 세포는 관찰되지 않았다. 골수 검사에서 현미경적 관해 및 분자생물학적 완전 관해가 지속되어 이후 ATO로 1차례의 공고 요법을 받고 형제 사이의 동종 조혈모세포이식을 받았으며 현재 안정적인 임상상태에서 유지치료를 받고 있다.
증례 3
56세의 여자 환자가 질 출혈로 타 병원을 방문하여 혈액 및 골수검사를 시행하여 급성 전골수성 백혈병을 진단받았다. 진단 당시 백혈구는 118.57×109/L, 혈소판은 15×109/L였으며 범발성 혈관 내 응고증을 보이고 있었다.
ATRA를 복용하며 cytarabine과 idarubicin으로 관해 유도항암 치료를 받던 도중 레티노산 증후군(Retinoic acid syndrome)이 발생하여 환자는 ATRA 복용을 중단하였다. 이후 광범위 폐포 내 출혈이 발생하여 이에 대하여 대증치료를 받은 후에 이후의 항암치료를 위하여 본원으로 전원되었다. 본원에서 시행한 골수 검사에서 완전 관해가 확인되어 이후 idarubicin 및 mitoxantrone으로 3차례의 공고요법을 받았으며 공고요법 후 골수검사에서 완전 관해가 유지되었다. 이후 환자는 mercaptopurine 50 mg, ATRA 45 mg/m2을 이용하는 유지 요법을 받았다. 환자는 유지 치료 20개월 만에 정기적으로 시행한 골수 검사에서 분자생물학적 재발이 확인되어 1년간 ATO로 재관해유도 치료 및 6차례의 공고요법을 받고 이후 분자생물학적 관해가 유지되었다. 하지만 종료 1개월 후 환자는 심한 두통 및 오심을 주소로 재입원하였다. 골수 검사에서 재발이 확인되었으며 두부 자기공명영상검사에서 연수막 전이가 확인되었다(그림 1). 뇌척수액 검사에서도 전골수성 백혈병 세포의 침윤이 관찰되었다. 환자는 이후 methotrexate 15 mg과 cytarabine 40 mg을 교대로 사용하며 척수 항암 치료를 8회 시행 받았고, 이어서 mitoxantrone, cytarabine, etoposide로 재관해유도 치료를 받았다. 재관해유도 치료를 마친 후 시행한 두부 자기공명영상검사에서 연수막 전이가 호전되었으며 뇌척수액 검사에서 전골수성 백혈병 세포의 소실이 확인되었다. 이후 mitoxantrone과 cytarabine으로 공고요법을 받았으나 3개월 후 다시 골수 및 뇌척수액 내 전골수성 백혈병 세포가 발견되어 뇌와 척수에 각각 24 Gy, 18 Gy의 방사선 치료를 받고 척수 항암 치료를 3회 시행 받았다. 치료 종료 후 두부 자기공명영상검사에서 연수막 전이의 호전이 확인되고 뇌척수액 검사에서 전골수성 백혈병 세포는 소실되어 이후 ATRA, mercaptopurine으로 유지치료를 받고 있다.
증례 4
27세의 남자가 발열 및 잇몸출혈로 방문하여 혈액 및 골수검사를 통하여 급성 전골수성 백혈병을 진단 받았다. 진단 당시 백혈구는 9.73×109/L, 혈소판은 26×109/L였으며 범발성 혈관 내 응고증은 동반되지 않았다. ATRA와 idarubicin 및 mitoxantrone으로 유도요법 및 3차례의 공고요법을 받고 완전 관해가 유지되었으며 이후 mercaptopurine 50 mg, ATRA 45 mg/m2을 이용하는 유지 요법을 받았다. 유지요법 12개월 후 환자는 ATRA 복용 시마다 악화되는 심한 두통을 호소하여 ATRA 복용을 중단하고 mercaptopurine만 유지하였다. 이후 유지요법 15개월 만에 정기적으로 시행한 골수 검사에서 현미경적 재발이 확인되어 ATO로 재관해유도 치료를 시작하였다. 하지만 재관해유도 항암 화학치료를 받는 도중 점차 두통 및 오심이 악화되었으며 두부 자기공명영상검사에서 연수막 전이가 확인되었다. 뇌척수액 검사에서도 전골수성 백혈병 세포가 침윤되어 있었으며 뇌척수액의 PML-RARα RQ-PCR 검사에서 분자생물학적 재발도 확인되었다. ATO 치료를 유지하며 뇌와 척수에 각각 24 Gy, 18 Gy의 방사선 치료를 받았다. 치료를 마친 후 뇌척수액 검사에서 백혈병세포는 발견되지 않았으며 두부 자기공명영상검사에서도 이전에 보이던 전이부위의 소실이 확인되었다. 골수 검사에서도 현미경적 및 분자생물학적 완전 관해가 유도되어 이후 환자는 ATO로 2차례 공고 요법을 받고 안정된 임상경과로 유지치료 중이다.
증례 5
24세의 여자 환자가 자발성 구강 내 출혈로 방문하였으며 혈액 검사와 골수검사를 시행하여 급성 전골수성 백혈병을 진단 받았다.
진단 당시 백혈구는 7.4×109/L, 혈소판은 14×109/L였고, 범발성 혈관내 응고증은 동반되지 않았다. 환자는 ATRA와 idarubicin을 포함한 관해유도요법으로 완전 관해가 유도되었으며 이후 mitoxantrone 혹은 idarubicin을 포함한 ATRA 병합 공고화학요법을 3회 받은 후 완전 관해가 유지되어 mercaptopurine 50 mg, ATRA 45 mg/m2를 이용하는 유지요법을 받았다. 이후 유지요법 30개월 만에 골수 재발 및 인후 부위로 녹색종이 발생되어 재관해유도 전신 항암 화학치료 및 인후부 방사선 치료를 받았다. 이후 2차례에 걸쳐 공고요법 및 자가 조혈모세포이식을 받고 2년간 특별한 증상 없이 지냈으나 자가 조혈모세포이식 2년 후 복시 및 우측 반신 마비로 입원하였다.
두부 자기공명영상검사에서 연수막 전이 소견을 보였으며 뇌척수액 및 골수 검사에서도 재발이 확인되었다. 환자는 methotrexate 10 mg과 cytarabine 40 mg을 교대로 사용하며 척수 항암 치료 및 고용량 cytarabine과 ATO로 재 유도치료를 받고 6차례 ATO를 이용한 공고 요법을 받으며 골수 및 뇌척수액 검사상 관해가 유지되었다. 하지만 동종조혈모세포이식을 위한 공여자를 찾지 못하였다. 결국 중추신경계 재발 18개월 후 경련이 발생하였으며 두부 자기공명영상검사에서 연수막 전이가 진행되었고, 뇌척수액 검사에서도 다시 재발이 확인되었다. Methotrexate와 cytarabine을 교대로 6회 척수항암 치료를 시행하고 추적검사한 골수에서는 백혈병 세포는 보이지 않았으며 이후 ATO 및 cytarabine, mitoxantrone으로 재유도 항암 치료를 하였으나 환자는 치료 경과 중 발생한 패혈증으로 사망하였다.
고 찰
급성 골수성 백혈병 중에서 골수 단핵구 백혈병, 단핵구 백혈병은 골수 외 재발의 발생 빈도가 상대적으로 높으나 일반적으로 급성 전골수성 백혈병은 골수 외 재발이 흔하지 않았다. 하지만 최근 발생 보고가 점차 증가되고 있는 추세이다. 골수 외 재발이 있는 급성 골수성 백혈병 환자는 골수 재발만 있는 군에 비해 일반적으로 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다[5]. 1980년대 이후 급성 전골수성 백혈병 치료에 ATRA가 도입되며 골수 외 재발이 증가하였으며 이를 ATRA로 인해 세포 표면 유착물질이 증가되는 기전으로 설명하기도 한다. ATRA의 항암 효과는 세포 표면 부착 물질의 증가를 통하여 백혈병 세포의 분화를 촉진시키는 과정을 통하여 나타나는데 이 과정에서 CD11b, CD11a (LFA-1), CD11c, CD45RO, VLA-4 같은 세포 표면 부착물질의 표현이 증가된다. 이로 인해 혈구 세포와 혈관 내피 세포 사이의 결합이 촉진되고, 백혈병 세포가 골수 외 부위로 이동하는 것이 용이해져 나아가 뇌척수액 공간까지 침범하여 중추신경계 전이를 일으키게 된다는 것이다[2,6].
하지만 GIMEMA-PETHEMA 연구를 통하여 ATRA와 항암화학치료를 병용하는 것이 항암화학치료 단독 요법에 비하여 골수 외 재발을 증가시키지 않는다고 확인된 바가 있다[5]. 또한 ATRA가 도입되기 이전 시기에도 중추신경계 전이는 발생된 적이 있으므로 ATRA만으로 중추신경계 전이를 모두 설명할 수는 없다고 하겠다. ATRA 사용 이후, 급성 전골수성 환자의 생존율이 급격히 증가하면서 이전에 미처 나타나지 않았던 골수 외 재발이 현저히 증가되어 보이는 가능성도 함께 고려하여야 한다.
중추신경계로 재발된 환자에서 정해진 치료 요법은 없으나 척수 항암 치료와 전신적 항암 치료 및 두개척수 방사선 조사를 하는 방법이 일반적으로 사용되고 있다[1,4]. 본 증례들에서는 증례 4를 제외한 모든 증례에서 앞서 말한 세 가지 치료가 모두 사용되었으며 ATO도 사용하였다. ATO는 백혈병 세포의 분화 및 세포자멸을 촉진하여 치료 효과를 나타내게 된다. 불응성 및 재발성 급성 전골수성 백혈병에서 ATO의 치료 효과는 이전의 여러 연구에서 확인된 바가 있으며 재발성 급성 전골수성 백혈병에서 선택약제로 사용된다[7,8]. 또한 초기 유도 요법 및 공고요법에서 단독요법으로 사용할 수 있으며 심부전이나 고령으로 인해 anthracycline계 항암제를 사용할 수 없는 환자군에서 ATRA와 ATO로 병합요법 시 각각의 단독요법 시보다 약제 독성을 낮추고 치료 효과를 높일 수 있다[7-9]. ATRA와 ATO 병합요법이 전신항암치료와 동등한 치료효과를 가지며 독성은 상대적으로 적게 나타낸다는 사실은 최근의 연구를 통하여 확인된 바 있다[9]. 하지만 ATRA와 ATO는 모두 분화유도제로 각각의 병합 혹은 단독요법에 대하여 현재까지 정립된 치료원칙은 없으며 최근들어 병합요법에 대한 논의가 이루어지고 있는 단계로 이에 본 증례들 가운데 증례 2의 경우 ATO 단독요법을 시행하였고, 이후 골수 검사에서 완전 관해가 유도되었다[7].
일반적으로 약동학적 특성상 ATRA는 뇌 혈관 장벽에 대한 투과도가 낮은 것으로 알려져 있으나 중추신경계로 재발한 환자의 치료에 ATRA를 사용하기도 하며 중추신경계로 재발된 환자에서 ATRA 사용 후 뇌척수액 내의 백혈병 세포가 분화되는 것이 확인되었다는 보고가 있다[10]. 하지만 이에 대한 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았다[4].
급성 전골수성 백혈병에서 재발의 빈도를 높이는 위험인자로는 진단 당시의 백혈구 수 >10×109/L거나 PML/RARα 융합 단백 bcr3 동형(isotype)을 가지는 경우 및 레티노산 증후군의 병력 등이 있다[6,11-13]. 본 증례들에서는 전체 5예 중 3예에서 백혈구 수 >10×109/L였으며, 1예에서는 레티노산 증후군 병력이 있었고, bcr 3 동형을 가지는 증례가 3예 있었다(표 1). 또한 1예에서는 bcr 2 동형을 가졌는데 이는 변이형으로 소아에서 주로 발생하고, 성인에서는 낮은 빈도로 나타나며 상대적으로 ATRA에 반응성이 적은 것으로 알려져 있다[14].
일반적으로 중추신경계 전이가 발생할 경우 흔하게 나타나는 증상으로는 두통, 현훈, 오심, 구토, 시력장애, 경련 등이 있다[15]. 본 증례들에서는 모두 두통, 오심, 경련 등의 증상이 있었으며 증상이 발생한 이후 시행한 두부 자기공명영상검사 및 뇌척수액 검사에서 전이가 확인되었다. 과거의 연구들 중에는 무증상의 고위험군 환자(백혈구 수 > 10×109/L)에서 유도 요법을 마친 이후 뇌척수액 검사를 정규로 시행하거나[12], 예방적으로 척수항암치료를 해야 한다는 논의가 제기된 바 있지만 출혈성 경향이 높은 본 질환의 특징으로 인해 이는 현재 권고되지 않고 있다. 최근 고위험군에서 중추신경계 재발 예방을 위하여 공고요법 시에 고용량의 cytosine arabinoside나 고용량의 anthracycline 및 ATO를 사용하는 치료가 논의되고 있으나 현재까지 명확하게 정립된 치료원칙은 없다[7].
또한 이러한 골수 외 재발을 특징으로 하는 급성 전골수성 백혈병 환자를 위한 보다 적극적인 치료가 필요하다는 최근 견해들이 있으며 재관해 후 자가 혹은 동종 조혈모세포이식이 가장 적절한 치료임을 제안하고 있다[16,17]. 자가 조혈모 세포이식은 치료 관련 사망률이 낮아 전체적 생존율은 높으나 최소 잔류 질환이 있는 경우 동종 조혈모세포이식에 비해 재발률이 높으며, 동종 조혈모세포이식은 재발률이 낮은 반면 치료 관련 사망률이 높아 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 하지만 최근에는 동종 조혈모세포이식 전 전신항암치료 대신 ATO로 치료하여 치료의 독성으로 인한 사망률을 낮춰 예후가 개선되었다는 연구들이 보고되고 있다[16]. 실제로 본 증례들 중 1예에서는 동종 조혈모세포이식을 받고 안정적인 경과를 유지하였다(표 2).
따라서 최근 점차적으로 증가하는 급성 전골수성 백혈병의 중추신경계 전이를 고려하여 골수의 관해가 유지되는 상태이더라도 뇌신경계 증상이 의심되는 경우에는 간과하지 말고 조속히 검사를 시행하고 재관해유도 이후 적극적 이식치료를 시도하는 것이 필요할 것으로 생각되며 향후 국내에서도 이들 질환의 병태생리에 대한 많은 관심과 연구집중이 필요할 것으로 생각된다.
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