새롭게 진단된 HIV 감염 환자에서 보고된 자가면역성 저혈당 1예
A Case of Autoimmune Hypoglycemia in a Newly Diagnosed HIV Patient
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Abstract
인슐린 항체에 의한 자가면역성 저혈당의 기전에 대해서는 뚜렷한 결론은 없지만, 항인슐린 항체와 인슐린의 결합과 분리의 부조화로 나타난다고 보고되고 있으며, 여러 약제 및 자가면역 질환들과 동반되는 경우가 많다. HAART의 개발로 HIV 환자군의 생존률이 크게 향상되면서 HIV 감염 및 후천성 면역 결핍 증후군과 자가면역질환의 발생이 관련이 있다는 보고가 증가하고 있으며, protease inhibitor를 복용한 환자군에서 당 불내성 등의 대사 장애가 나타나는 것으로 알려져 있다. 저자들은 내인성 고인슐린혈증을 동반한 저혈당 환자의 평가과정에서 후천성 면역 결핍증후군에 병발한 자가면역성 저혈당을 진단하였고, 후천성 면역 결핍증후군의 치료 과정 중 자가면역성 저혈당의 임상적 소견이 호전됨을 보였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
Trans Abstract
Autoimmune hypoglycemia is a rare cause of hypoglycemia, characterized by insulin autoantibodies, hyperinsulinemia, and fasting hypoglycemia without previous insulin immunization. This paper reports autoimmune hypoglycemia in a patient with a newly diagnosed HIV infection. A 63-year-old female visited the emergency room because of decreased mentality with a low blood glucose and high plasma insulin concentration. There was no evidence of insulinoma and the anti-insulin antibody was positive at 92.42%, so she was diagnosed with autoimmune hypoglycemia. She also had positive human immunodeficiency virus (HIV) antibody tests, and the CD4-positive T cell count was 28/μL. Therefore, a diagnosis of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) was confirmed and she was started on highly active antiretroviral therapy (HAART). The prednisolone therapy for the autoimmune hypoglycemia was held. Subsequently, she has maintained a stable plasma glucose level without dextrose. The recovery from hypoglycemia may reflect the disease course of the autoimmune hypoglycemia, or be the effect of a protease inhibitor. (Korean J Med 2012;83:113-116)
서 론
자가면역 인슐린 증후군은 인슐린 자가항체와 고인슐린혈증 및 공복시의 저혈당을 특징으로 하며, 1970년 일본의 Hirata 등[1]이 처음 보고한 이후 많은 예가 보고되고 있다[2]. 인슐린 자가항체는 항 인슐린 항체 및 인슐린 수용체에 대한 항체로 나타나며, 이 중 인슐린 항체에 의한 경우는 인슐린 주사제의 사용력이 있거나 그레이브스병이나 류마티스 관절염 같은 자가면역 질환이 있는 경우, 설파하이드릴기(sulfhydryl group)를 가지는 메티마졸이나 페니실린 등의 약제를 사용한 경우에 발생하는 것으로 알려져 있다. 하지만 건강한 성인의 1-8%에서도 인슐린 항체가 발견된다[3].
HIV 환자들의 치료제로 protease inhibitor를 사용하기 시작하면서 사망률은 현저히 감소했지만, 대사 이상이 발생하는 빈도가 점차 증가하고 있으며, 당뇨병의 병력이 없는 환자군에서 당 불내성을 보이는 경우가 증가했다고 보고되고있다[4,5].
저자들은 당뇨병의 병력이 없고 이전에 인슐린 치료를 받은 적이 없는 내인성 고인슐린혈증을 동반한 저혈당 환자의 평가과정에서 후천성 면역 결핍 증후군과 자가면역성 저혈당을 진단하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
63세 여자가 의식저하를 주소로 응급실로 내원하였다. 환자는 내원 3일 전부터 공복 시 현훈, 발한이 반복되어 나타났으며 식사 후 호전되는 양상을 보였다. 내원 당일 새벽 3시 구음 장애 및 의식저하를 보여 본원 응급실로 이송되었고, 당시 검사한 혈당이 63 mg/dL으로 확인되어 20% 포도당 정맥 주입 후 증상 호전 보여 퇴원하였으나, 다음날 새벽 다시 증상 반복되어 본원 응급실에 다시 내원하였고 당시 검사한 혈당이 30 mg/dL으로 정밀검사 위해 입원하였다. 환자는 30대에 폐결핵으로 항결핵제 복용 후 완치판정 받았으며, 3년 전 구강 캔디다증으로 fluconazole 복용 외 특이 병력 및 약력은 없었다. 그 밖에 특이 과거력이나 가족력은 없었다. 환자는 응급실 내원 당시 혈압 110/70 mmHg, 맥박 68회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.5℃이었으며, 내원 당시 의식 저하보였으나 혈당 회복 후 의식은 명료하였다. 신장은 157 cm, 체중은 44 kg이었다. 결막은 약간 창백하였고, 공막 황달, 탈수, 경정맥 확장, 경부 임파선 종대 소견은 없었다. 흉부 검진에서 이상소견은 없었으며, 복부 검진에서도 장음은 정상이었고 만져지는 종물 및 통증부위는 없었다. 사지 부종은 보이지 않았다.
내원 당시 시행한 혈액검사상 백혈구 2,800/mm3, 혈색소 10.2 g/dL, 혈소판 89,000/mm3로 감소되어 있었다. 생화학 검사에서 아스파르트산아미노전이효소/알라닌아미노전이효소 48/31 IU/L, 혈액요소질소/혈청 크레아티닌 12.6/0.46 mg/dL, 총 단백 6.7 g/dL, 알부민 3.7 g/dL, 총 빌리루빈 0.39 mg/dL, 칼슘 7.8 mg/dL이었고, 나트륨 137.6 mmol/L, 칼륨 3.61 mmol/L, 염소 104.0 mmol/L이었다. 요검사는 정상이었다. 당화혈색소는 5.8%이었다. 저혈당 발생 시 인슐린과 C-펩티드는 각각 4,157.1 μIU/mL (0-30), 14.02 ng/mLg (0.4-4)이었다. 부신피질 자극호르몬 40.71 pg/mL (10-60), 혈청 코르티솔 11.85 μg/dL(5-25)로 정상범위였으며, 갑상선자극호르몬 4.67 μU/mL(0.27-4.2)로 약간 상승되어 있었다.
72시간 금식검사에서 금식 8시간 40분 후 환자는 저혈당 증상을 호소하였고, 증상 발생 시 측정한 혈당은 45 mg/dL, 혈중 인슐린 농도는 1547.4 μIU/mL로 확인되어 내인성 인슐린혈증을 동반한 저혈당으로 진단되었다. 인슐린 자가항체는 92.42%로 증가되어 있었고, 인슐린 수용체 자가항체는 음성이었다. 항 글루타민산탈탄산효소 항체(anti-GAD antibody) 및 항 소도세포질 항체는 음성이었다. 그외 류마티스 인자, 항핵항체(anti-nuclear antibody), 항DNA항체(anti-DNA antibody), 항갑상선글로불린 항체(anti-thyroglobulin antibody), 항미세소체 항체(anti-microsomal antibody)는 모두 음성으로 확인되었다.
인슐린종을 배제하기 위해 시행한 췌장 자기공명 영상에서는 특이 소견 없었으나 내시경 초음파에서 췌장 미부와 체부 경계부분에 0.5 cm 크기의 종괴 의심 병변이 관찰되었고, 선택적 혈관 조영술을 통하여 칼슘 글루코네이트 0.025 mEq/kg를 위십이지장 동맥, 상장간막 동맥, 비장동맥에 주입한 후 우간정맥에서 각각 0, 30, 60, 120초에 채혈하여 시행한 동맥혈 칼슘자극 선택 정맥혈 채혈검사에서 음성 소견을 보여 임상적으로 인슐린 항체에 의한 자가 면역성 저혈당으로 판단되었다.
구강캔디다증의 병력과 내원 당시의 범혈구감소증, 5년간10 kg의 체중 감소, 환자의 배우자가 후천성 면역 결핍 증후군으로 치료 받은 점 등을 고려하여 HIV 항체 검사를 시행하였고, HIV 항체 양성, HIV RNA 1.10 × 106 copies/μL, CD4 양성 세포수가 28/μL로 후천성 면역 결핍 증후군을 확진한 후 입원 7일째부터 Kaletra® (lopinavir/ritonavir)와 Combivir®(lamivudine/Zidovudine)를 복용하였고, 자가면역성 저혈당의 치료 위한 스테로이드 치료는 보류하였다. 입원 30일째 환자는 포도당 정맥 공급 없이 안정적인 혈당을 보여 퇴원하였다. 이후 외래 추적관찰 중 저혈당 발생은 없었으며, 추적한 혈청 인슐린 농도와 인슐린 자가항체는 각각 121.73 μIU/mL, 25.22%로 감소 소견을 보였고, 20개월이 지난 현재까지 저혈당 재발 없이 경과관찰 중에 있다.
고 찰
자가면역성 저혈당은 인슐린 자가항체 또는 인슐린 수용체에 대한 자가항체에 의해 발생하는 드문 질환으로, 고인슐린혈증, 공복시의 저혈당을 특징으로 하는 질환이다. 1970년에 Hirata 등[1]에 의해 외부 인슐린에 노출이 되지 않은 사람에게서 인슐린 자가항체와 저혈당이 발생한 예가 처음 보고되었고, 1983년 Palmer 등도 새로 진단된 치료 받지 않은 제1형 당뇨병 환자에서 인슐린 자가항체가 존재하여 이로 인한 저혈당이 발생함을 발표하였다. 이후 현재까지 200예 이상의 증례가 보고되었으며, 국내에서도 몇몇 증례들이 보고되고 있다[2,3].
인슐린 항체에 의해 저혈당이 나타나는 기전은 명확히 규명되지는 않았지만, 인슐린 자가항체와 결합한 인슐린이 혈당과 관계없이 부적절한 시기에 유리됨으로써 고인슐린혈증과 저혈당이 유발되는 것으로 알려져 있다[2,3]. 당뇨병 이외에도 자가면역성 갑상선 질환을 가지고 있는 사람들의 약 30%에서 인슐린 자가항체가 존재함이 보고되었고, 자가면역성 저혈당 환자의 80%에서 류마티스 관절염, 피부명, 혈관염, 전신성홍반성낭창, 만성 간염 등이 동반되는 것으로 보고되고 있다[6]. Uchigata 등[7]은 일본의 자가면역성 저혈당 환자의 58%에서 이전에 sulfhydryl기가 있는 약물을 복용한 병력이 있었으며, 39%에서는 methimazole, 36% 환자는 alpha-mercaptopropionyl glycine, 24%에서는 non-SH compound, 1%에서는 glutathione를 투여받았던 병력이 있었다고 보고하였고, 그 외에도 hydralazine, procainamide, isoniazid, carbimazole, captopril, penicillamine, imipenam, pyritinol, alpha-interferon도 관련이 있다는 보고가 있었다[8]. 인슐린 자가항체가 원인이 되는 인슐린 자가면역 증후군은 대개 특별한 치료 없이 저절로 호전되는 경향이 있고 스테로이드 치료에 반응이 양호한 것으로 알려져 있다.
HIV 감염과 후천성 면역 결핍 증후군에 의한 면역 기능장애가 여러 자가면역질환의 발생과 관련성을 보인다고 보고되고 있으며, 보고되는 자가면역질환의 질병군이 점차 커지고 있다[9]. 그 기전은 아직 밝혀지지 않았으나 분자모방(molecular mimicry)이 가능한 발병기전으로 생각되고 있다. 낮은 CD4 세포수를 보이면서 후천성 면역 증후군이 발병하는 시기에는 주로 건선과 쇼그렌 증후군과 같은 미만성 면역 림프구 증후군이 나타나는 것으로 보고되고 있으며, 고활성 항레트로바이러스 요법(highly active antiretroviral therapy, HAART)으로 면역이 회복되는 시기가 특히 자가면역질환과 연관성이 큰 것으로 나타났다. 이 시기에 류마티스 증후군을 보이는 HIV 환자군은 약 1-60%까지 보고되고 있으며, 보고된 자가면역질환에는 전신성홍반성낭창, 항지질증후군, 혈관염, 원발성 담즙성 간경변, 다발성근염, 그레이브스병, 원발성 혈소판 감소증 등이 있으며, 항카디오리핀항체(anticardiolipin antibody), 항β2 GPI 항체(anti-β2 GPI antibody), 항DNA항체(anti-DNA antibody), 항snRNP항체(anti-snRNP antibody), 항갑상선글로불린 항체(anti-thyroglobulin antibody), 항미세소체 항체(anti-microsomal antibody), 항미오신항체(anti-myosin antibody), 항에리트로포에틴항체(anti-erythropoietin antibody)등이 관련 있는 것으로 보고되고 있다. 하지만 본 증례에서처럼 항 인슐린 항체가 보고된 경우는 없었으며, 본 증례의 환자에서는 그외 다른 자가항체 및 자가면역질환은 나타나지 않았다. 본 증례는 대부분의 자가면역질환이 발병하는 면역 회복기가 아닌, 면역이 저하되어 있는 후천성 면역 결핍증후군 시기에 자가면역질환이 발병한 드문 예로 생각된다.
HIV 감염과 저혈당의 관련성에 대해서는 아직까지 보고된 바가 없으나, Mohammedi 등[10]은 HAART 치료 중 면역이 회복되는 과정에서 B형 인슐린 저항성이 나타난 증례를 보고하였다. 이는 인슐린 수용체에 대한 자가항체가 원인이 되어 저혈당을 유발하는 것으로 본 증례처럼 인슐린 자가항체가 원인인 인슐린 자가면역 증후군과는 차이가 있으며, 본 증례에서는 HAART를 시작하기 전 면역 결핍상태에서 진단을 받은 점도 차이가 있다.
본 증례의 환자는 시간이 경과하면서 점차 혈당이 정상범위로 회복되었는데, 이는 명확하지 않지만 인슐린 자가항체의 수치가 점차 감소하는 것으로 미루어 자가면역성 저혈당의 자연경과로 생각할 수 있겠다. 하지만, 경과 중 여전히 인슐린 자가항체의 수치가 양성을 보이고, 인슐린 농도가 높음에도 저혈당이 발생하지 않아, 입원 7일째부터 복용한 HARRT 중 protease inhibitor의 당 불내성 및 인슐린 저항성에 의한 가능성도 완전히 배제할 수 없을 것이다. HAART로 치료받는 HIV 환자군에서 당 불내성과 인슐린 저항성의 발생이 증가하는 것으로 보고되고 있다[4]. 명확한 기전을 밝혀져 있지 않지만, 항바이러스제가 직접적으로 근육 내로의 당 흡수를 방해하며, 간접적으로는 지방의 재분포 등에 관여해서 인슐린 저항성을 증가시키는 것으로 추정되고 있다. HAART에 사용되는 항바이러스제 중 protease inhibitor가 급성으로 인슐린 민감성 포도당 운반체 단백질 GLUT4를 가역적으로 차단하여 말초의 인슐린 저항성과 당 불내성을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, protease inhibitor가 췌장 소포체 키나아제(pancreatic endoplasmic reticulum kinase) 등과 미토콘드리아와 연관된 카스파아제-9 (caspase-9) 등에 영향을 미쳐 췌장 소도 β세포의 세포 자연사(apoptosis) 과정을 증가시켜 인슐린 분비 반응에 영향을 미친다는 보고도 있다[5].
본 증례는 비록 인슐린종을 완전히 배제할 수 없으며, HIV 감염과 자가면역성 저혈당과의 명확한 연관성을 입증할 수 없어, 단순히 매우 드문 두 질환의 병발에 대한 문제점이 제기가 된다. 하지만, HIV 환자군에서 여러 자가면역성 질환들이 병발하는 것이 최근 문헌고찰 및 임상에서 주지되는 바, 본 증례에서 HIV 환자에서 자가면역성 저혈당을 동반한 경우가 첫 보고이지만, 향후 같은 증례가 반복될 경우 HIV 환자군에서 병발하는 자가면역질환군의 질병군에 자가 면역성 저혈당을 포함하여 범위를 넓힐 수 있을 것으로 판단된다.