대상 및 방법
대상
1981년 1월부터 2010년 12월까지 충남대학교병원에 입원하여 경피적 신생검을 시행받은 15세 이상 91세 이하의 3,052명의 환자를 대상으로 신생검 당시의 나이, 성별, 임상상, 최종 병리 진단에 대해서 후향적으로 조사하였다. 조사대상 중 외과적 절제술을 통한 신생검을 시행한 경우는 대상에서 제외하였다.
조사 대상자들을 경피적 신생검 당시 임상상으로 무증상 요검사 이상(abnormal urinalysis), 신증후군(nephritic syndrome), 급성 신장손상(acute kidney injury), 신장이식 후 신기능 이상(post-Kidney transplantation), 기타(others)로 분류하였다. 대상자들은 신생검 전 혈소판, 출혈 및 응고시간, prothrombin 시간, 혈중 요소질소치(BUN), 혈정 크레아티닌치(creatinine), 총 콜레스테롤치(total cholesterol), 지방산치(triglycride) 그리고 요검사(urinalysis)를 실시하였다. 또한 사구체 신염과 관련된 혈청 검사(Ig G,A,M, C3, C4, FANA, anti-dsDNA antibody, anti-GBM antibody, ANCA 등)를 시행하였다.
시기별 신생검의 적응증, 사구체 질환의 빈도를 비교하기 위해서 신생검 시기를 10년 단위로 구분하여 1981년부터 1990년까지를 I기, 1991년부터 2000년까지를 II기, 2001년부터 2010년까지를 III기의 세 시기로 나누어 비교 분석하였다.
방법
신생검
경피적 신생검 방법으로는 1981년부터 2005년까지는 신장의 영상을 단순 X-선 사진으로 확인하여 14 G Franklin 변형 Vim-Silverman 생검침을 사용하여 시행하였고, 이후 현재까지 16 G 자동총생검침(Medical Device Technologies, USA)으로 초음파 지침(ultrasonography guided)하에 경피적 침생검을 시행하였다.
신생검 조직은 10% formaldehyde 용액에 고정한 후 파라핀 포매를 한후 3 μm의 두께로 연속 박절하여 Hematoxylin-eosin, PAS, Silver methenamine 및 Massons's trichrome으로 염색하였다. 면역형광현미경 검사를 위해 동결절편을 만든 후 2 μm 두께로 박절하여 IgG, IgA, IgM, C3, C4 및 fibrin에 대한 항 면역글로불린을 이용하였다. 전자현미경 검사를 위해서 신생검 조직을 microtome (MTXL, USA)로 1 mm3의 크기로 세절하여 2.5% glutaraldehyde-PBS 용액 전고정을 하고 후 epon혼합물로 포매하여, 60-90 nm로 박절한 greed를 제작하여 투과전자현미경(Hitachi H-7650, Japan)으로 관찰하였다.
신생검 당시의 임상상의 분류
1) 무증상 요검사 이상(asymptomatic urinalysis abnormality): 임상증상 없이 정기검진 등에서 우연히 발견된 미세 현미경적 혈뇨, 단백뇨 등의 요검사 이상으로 내원하여 신생검을 시행한 환자.
2) 신증후군(nephrotic syndrome): 전신적인 부종의 증상이 있으면서, 요검사에서 하루에 3.5 g 이상의 단백뇨가 검출되거나 혈청 알부민치가 3.0 g/dL 이하로 측정되어 신증후군의 진단 기준에 합당하며 원인평가를 위해서 신생검을 시행한 환자.
3) 급성 신장손상(acute kidney injury): 신기능이 정상 혹은 안정적인 상태에서 급격한 신기능 장애를 보여 신기능의 장애의 원인 평가를 위해서 신생검을 시행한 환자.
4) 신이식 후 신기능이상(post-Kidney transplantation): 신장 이식 후 추적관찰 중 신기능감소 등으로 원인평가를 위하여 신생검을 시행한 환자.
5) 기타(others): 상기의 1)-4)의 경우를 제외하고 전신질환(전신성 홍반성 낭창, 용혈성 요독성 증후군 등)과 관련된 신질환, 가족성 신질환, 신이식 공여자 등으로서 신생검을 시행한 환자.
신생검 후 병리학적 진단
신조직은 광학현미경, 면역형광현미경, 전자현미경으로 관찰하여 최종적인 신생검 조직병리를 진단하였다. 충남대학교 병원 조직병리과에서의 조직병리 진단과 임상적인 진단을 수렴하여 분류하였다. 병리학적 진단에 있어서 전자현미경은 1992년에 도입되어 그 이후부터 병리학적 진단에 이용되었다.
일차성 사구체 질환으로는 IgA신증(IgA nephropathy), 미세변화 증후군(minimal change disease), 막성 사구체신염(membranous glomerulaonephritis), 초점성분절성사구체신염(focal segmental and global sclerosis nephritis) 등을 포함하였으며, 이차성 사구체 질환으로는 전신성 홍반성 낭창(lupus nephritis), B형 바이러스성 간염관련 사구체신염(Hepatitis B virus associated glomerulonephritis), Henoch-Schönlein 자반증성 신염(Henoch-Schönlein purpura associated glomerulonephritis), 혈관염과 동반된 신염들(Wegener’s granuomatosis, ANCAassociated microangiopathic polyangitis associated glomerulonephritis 등), 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy), 고혈압성 신증(hypertensive nephropathy) 등을 포함하였다.
통계학적 분석
연령, 성별, 임상상, 병리진단 등에 대해서 1981-1990년을 I기, 1991-2000년을 II기, 2001-2010년을 III기로 나누어서 시대별에 따른 변화를 비교하였고, 모든 기술적 자료는 평균과 백분율(%)로 나타내었다. 시대별 연령, 성별, 임상상, 병리진단의 분석은 집단 간의 연속 변수의 비교를 위해서 모수적 방법으로는 Student t-test를 비모수적 방법으로는 Mann- Whitney법을 이용하였다. 세 집단간의 연속 변수의 비교는 분산분석을 이용하였다. 비연속 변수의 비교에는 교차분석을 통한 χ2 검정을 이용하여 비교하였다. 모든 통계자료는 SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)®을 이용하여 수행하였으며, p 값이 0.05 미만인 경우 통계학적으로 유의한 차이가 있는 것으로 간주하였다.
고 찰
경피적 신생검은 신질환의 병리조직학적 진단과 치료 방침 결정, 예후판정에 중요한 지표가 된다. 경피적 신생검의 도입으로 신질환의 조직 병리학, 병인 기전 및 분류에 획기적인 발전이 이루어졌으며, 면역형광현미경검사 및 전자현미경검사의 발전으로 사구체질환의 병리조직학적인 이해를 넓히고 체계적인 지식을 확립할 수 있게 되었다. 신생검으로 진단된 사구체질환의 분포도는 신생검의 적응증, 병리학적 진단 및 분류 방법에 따라 차이를 보일 뿐만 아니라 연령, 인종, 시행 시기, 각 센터의 신생검 시행 방침 등에 따라 차이를 보일 수 있다.
본 연구는 충남대학교병원에서 30년간 시행된 경피적 신생검을 시행한 환자들을 대상으로 하였으며 총 2,412예가 연구에 포함되었다. 병리진단은 광학현미경, 면역형광현미경, 전자현미경을 이용하였으며, 본 연구에서 전자현미경은 1992년 이후부터 진단에 도입되었다.
신생검을 받은 환자의 평균 연령은 36.1세였으며 시기에 따라 1990년 이전에는 평균 연령이 28.8세이었다가 2001년 이후는 38.8세로 유의하게 연령이 증가하였다(
p< 0.001,
Table 1). 이는 Stratta 등[
8]의 연구에서 신생검을 받은 환자의 평균 연령이 1970년대 이전 29.3세에서 1990년 이후 47세로 유의하게 증가하였다고 보고한 것과 유사한 결과이며, Simon 등[
4]도 1980년 이전에 비해 1980년 이후 신생검을 받은 환자의 연령이 증가한다고 보고하였다. 이러한 결과는 최근 신생검을 받은 고령환자의 비율이 급격히 증가하는 것과 관련이 있을 것으로 생각하며 본 연구에서도 70세 이상의 고령 환자 비율이 1990년대 이전에는 한 예도 없었으나 2001년 이후 5.7%로 증가하였다. 신생검을 받은 환자의 남녀비는 1.3:1로 남자의 비율이 다소 높았으며 이는 국내의 Choi 등[
3]의 1.5:1, Lee 등[
9]의 1.3:1과 비슷한 결과이나, Chang 등[
10]의 1.02:1과는 다소 차이가 있었다. 마찬가지로 외국의 Simon 등[
4]도 남녀 비를 1.3:1에서 1.6:1로 보고하였고, Rivera 등[
11]의 연구에서도 남녀 비를 1.3:1로 남자의 빈도가 높음을 보고한 바 있다. 이것은 남성들의 사회경제적 위치로 검진 및 진료의 기회가 많은 것으로 설명하고 있다[
4,
11].
신생검을 시행하게 된 임상적 적응증으로 1990년 이전에는 신증후군이 45.6%을 차지하였으나 2001년 이후에는 14.8%로 현저히 감소하였다. 무증상 요검사 이상으로 신생검을 시행한 경우는 1990년 이전 47.5%에서 2001년 이후 69.0%로 유의하게 증가하였다. Stratta 등[
8]의 연구에서도 1970년대에는 무증상 요검사 이상이 3.5%에 불과하였으나 1990년대에 29.6%로 현저히 증가하였다고 보고하였다. 이는 경제사회의 발달과 더불어 건강검진의 보편화로 무증상 요검사 이상의 검출율이 증가하였고, 이들 환자에서 적극적으로 신생검을 시행했기 때문으로 생각된다.
신생검으로 진단된 사구체질환의 시기에 따른 빈도 변화는 IgA신증과 미세변화신증에서 가장 뚜렷하였다. 1990년대 이전에는 미세변화신증이 전체 일차성 사구체질환의 36.5%를 차지하였고 IgA신증은 29.6%였으나, 2001년 이후에는 IgA신증의 비율이 40.8%였으며 미세변화신증은 5.7%로 현저하게 감소하였다. 이것은 Chang 등[
10]이 1987년에서 2006년까지 신생검 분석결과에서 IgA신증은 25.6%에서 34.5%로 증가하고 미세변화신증은 23.2%에서 7.0%로 감소한 결과와 유사하였다.
성인 사구체신염 환자들을 대상으로 한 Oh 등[
12]의 연구에 의하면 1979년부터 1993년까지 시행된 신생검 분석에서 전체 대상 환자 중 미세변화신증이 26.3%, IgA신증이 25.1%를 차지한 것으로 보고하여 본 연구의 1990년 이전 성적에 비해 IgA신증의 비율이 다소 낮았다. 본 연구와 비슷한 환자군을 대상으로 하여 1990년대 시행된 신생검을 분석한 Lee 등[
9]의 연구에서는 일차성 사구체신염 중 IgA신증이 39.5%, 미세변화신증이 19%를 차지한다고 하여 본 연구의 1991년 이후 결과와 유사하였다. 또한, Park 등[
13]은 혈뇨 및 단백뇨를 보인 성인 환자의 장기 추적 조사에서 신조직검사를 시행한 결과 IgA신증이 79명 중 60명(75.9%), 막증식성 사구체신염이 7명(8.9%), 메산지움병변 9명(11.4%), 기타 3명(3.8%)로 보고하였다.
일본의 한 연구[
14]에서도 일차성 사구체질환 중 IgA신증이 47.4%를 차지하여 본 연구와 비슷하였으나, 국내 Kim 등[
15]의 연구에서는 24.3%로 다소 차이를 보였다. 외국의 경우 Rivera 등[
11]이 1994년부터 1999년사이의 스페인 인구를 대상으로 시행한 신생검을 분석한 결과 전체 사구체질환 중 IgA신증이 가장 많은 비율을 차지한다고 보고하였다.
IgA신증의 빈도는 지역적, 인종적으로 차이를 보이는 것으로 알려져 있는데, Levy 등[
16]은 지역별로 일차성 사구체신염 중 IgA신증이 차지하는 비율을 조사한 결과 아시아 지역의 경우는 20-50%로 비교적 높게 보고되고 있는 반면에 유럽지역의 경우는 10-30%, 북미 지역은 10-20%로 빈도가 낮았으며 같은 지역이라도 연구자에 따라 빈도의 차이가 크다고 하였다. 이러한 다양한 빈도의 원인으로 인종적 차이, 즉 흑인에서 IgA신증의 발생율이 낮은 반면, 황인종에서는 IgA신증의 발생율이 높다는 점과 각 센터에 따른 신생검의 적응 기준의 차이를 지적하였다. 최근 Nair 등[
6]은 북미 환자에서 IgA신증의 빈도가 낮게 보고된 것은 경미한 요 이상이 있는 환자에서 신생검을 적극적으로 시행하지 않았기 때문으로 보고하였다.
최근 IgA신증의 빈도 증가에는 앞서 언급한 건강 검진의 보편화 및 신생검 적응증의 확대뿐 아니라 면역형광현미경검사의 보편화도 관여했을것으로 생각한다. Heaf 등[
17]은 다른 유럽 지역의 연구들에 비해 덴마크 지역에서 IgA신증의 빈도가 비교적 낮았다고 보고하였는데, 이는 전체 신생검을 시행받는 환자들의 22%에서 면역형광현미경검사가 생략되어 IgA신증의 빈도가 저평가되었을 가능성이 있다고 하였다.
우리나라에서 특히 IgA신증의 빈도가 증가한 다른 이유로는 군대 신체검사와 관련이 있을 것으로 생각한다. 징병 신체검사 검사규칙에 따르면 신생검을 통해 사구체 신염과 신증후군 등의 신장 질환을 진단받은 경우에 군생활을 하지 않고 면제 혹은 공익근무 판정을 받을 수 있다. 주된 징병 신체검사 시기인 15세에서 29세에서 여자와 다르게 남자에서 신생검을 받는 경우가 가장 많았으며(
Fig. 1), 신생검의 이유도 무증상 요이상이 가장 많았다(
Fig. 2). IgA신증 환자는 무증상 요이상을 특징으로 하는 경한 신장 질환을 가지고 있는 경우가 대부분이기 때문에 IgA신증의 빈도가 증가하는데 기여했을 것으로 생각된다.
미세변화신증의 빈도는 본 연구에서는 최근 들어 그 비율이 급격히 감소하였는데 이는 국내에서 1985년도부터 1987년도까지 신생검을 분석한 Kim [
18]등의 연구에서 미세변화신증이 32.2%를 차지한다는 보고에 비해 매우 감소했음을 알 수 있다. 그러나 이런 결과는 Korbet 등[
19]의 성인 신증후군 환자의 신생검을 분석한 결과 1984년 이전에는 미세변화신증이 27-28%를 차지하였으나 1984년 이후에는 9-14%로 감소하였다는 보고와 유사하다. 또한 Simon 등[
4]이 프랑스 지역의 인구를 대상으로 한 역학 연구에서도 미세변화신증의 발병율이 80년대 이전 인구 십만명 당 1.2명에서 90년대 이후 0.7명으로 감소하였으며, Swaminathan 등[
5]도 인구 십만명 당 미세변화신증 발병율이 1983년 이전 0.4명에서 1994년 이후 0.2명으로 감소함을 보고하여 구미에서도 미세변화신증의 빈도가 최근 감소하고 있음을 알 수 있다. 그 이유로 과거 신증후군에 대해서 신생검을 시행하는 비율이 높았으나 최근 들어 검진상 요검사 이상으로 신생검을 시행하는 경우가 증가하여 상대적으로 그 빈도가 감소한 것으로 설명하고 있다.
본 연구에서 막성 사구체신염의 빈도는 전 기간에 걸쳐 비슷하였으나 Simon 등[
4]은 1976-1980년 사이에는 막성 사구체신염이 인구 십만 명당 1.2명에서 발생하였으나, 1986-1990년 사이에는 1.7명으로 그 빈도가 증가하였음을 보고하였고, Stratta 등[
8]도 막성 사구체신염의 빈도가 증가하는 경향을 보인다고 하였다. Korbet 등[
19]은 특히 백인에서 막성 사구체신염의 빈도가 증가하는 경향을 보이며, 흑인의 경우 45세 이상에서 비율이 증가함을 보고하였다. 그러나 Braden 등[
7]은 1980년 이전 막성 사구체신염의 비율이 38%에서 1990년 이후 14.5%로 유의하게 감소하였다고 하였고, Simon 등[
4]은 빈도가 점차 감소하는 경향을 보이고 있으며 60세 이상에서가 60세 이하에 비해 그 빈도가 높기는 하지만 60세 이상의 환자군에서도 마찬가지로 막성 사구체신염이 감소하고 있다고 보고하고 있어 빈도 변화에 대해서는 좀 더 많은 환자군을 대상으로 한 연구가 필요할 것으로 생각한다.
초점분절성사구체경화증의 빈도는 약 5.0%로 전 기간에 걸쳐 비슷하였는데 이는 국내의 Lee 등[
9]의 7.5%, Choi 등[
3]의 6%와 Kim 등[
18]의 5.5%와 비슷했고, 성인만을 대상으로 한 Oh 등[
12]의 13.8%보다는 다소 낮았다. 초점분절성사구체경화증의 빈도는 외국의 경우 빈도가 점점 증가한다는 보고와[
4,
5,
20,
21], 그렇지 않다는 상반된 보고[
4,
8,
22]들이 있다. Haas 등[
21]은 1974년부터 1993년까지 약 20년간 신생검 자료를 분석한 결과 초점분절성사구체경화증의 연간 빈도가 4-10%에서 12-25%로 현저히 증가하였다고 보고하였으며 여기에는 변형형의 초점분절성사구체경화증의 진단율이 높아진 것이 일부 관여하였을 것이라고 주장하였다. Braden 등[
7]은 특히 북미 지역의 젊은 연령의 흑인과 스페인계 인종에게서 초점분절성사구체경화증의 빈도가 증가하는 경향이 두드러지며 백인에서는 유의한 차이가 없다고 하였고, Swaminathan 등[
5]도 이와 유사한 결과를 보고하면서 인종적인 차이가 관여할 것이라고 제시하였다. 본 연구에서는 시기에 따른 초점분절성사구체경화증의 빈도는 크게 변화가 없어 다른 유럽 및 아시아의 보고들과는 비슷하였다[
4,
8,
22]. 이는 인종적인 차이뿐 아니라 HIV 감염의 유병율, 약물 남용 등 환경적 요인이 각 나라에 따라 차이가 있기 때문으로 생각된다.
본 연구에서 이차성 사구체신염 중 루푸스 신염이 약 39.3%로 가장 빈도가 높았고 다음으로 H-S자반증성 신염과 B형 바이러스성 간염 관련 신염은 각각 18.9%, 15.6%를 차지했다. 이는 1993년 이전 국내의 Oh 등[
12]이 루푸스 신염이 47.2%, 바이러스성 간염 관련 사구체신염이 31.6%으로 보고한 연구와 Kim 등[
18]이 바이러스성 간염 관련 사구체신염이 47.1%, 루푸스 신염이 33.7%으로 보고한 연구에 비해 다소 다른 빈도이나 1990년대에 시행된 Lee 등[
9]의 연구에서 루푸스 신염 36.8%, 바이러스성 간염 관련 사구체신염 19.3%과 유사하였다. 외국의 경우, 이차성 사구체신염 중 루푸스 신염 다음으로 당뇨병성 신염의 비율이 높아서 본 연구와 다른 결과를 보였다[
23,
24]. 그러나 본 연구에서는 당뇨병성 신증은 이차성 사구체질환 중 약 7.8%로 90년대 이전의 Kim [
25]의 연구에서의 30.9%에 비해 낮은 빈도를 보였으며 마찬가지로 외국의 연구에 비해 적은 경향을 보였다. 이는 당뇨병 환자에서는 단백뇨가 있더라도 특별한 경우가 아니면 일반적으로 신생검을 시행하지 않았기 때문으로 생각된다.
향후 한국에서의 신장 질환의 발생빈도, 신장 질환의 변화양상 등을 보다 더 정확하게 알아보기 위해서는 더욱 많은 환자를 대상으로 다기관 임상연구가 필요할 것으로 생각한다.