다발내분비샘종양1형(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN 1)은 부갑상샘, 십이지장-췌장, 뇌하수체 중 두 곳 이상의 내분비샘 조직에서 종양 또는 증식이 발생하는 것을 특징으로 하는 질환이다. 11q13 염색체에 위치한 MEN 1 유전자의 돌연변이가 원인으로 밝혀져 있으며, 상염색체 우성으로 유전된다. 남성과 여성에게 같은 비율로 나타나며, 발생 빈도는 약 인구 3만 명당 1명으로 매우 드문 질환이다. 세 가지 전형적인 내분비샘종양 외에도 부신피질종양, 기관지, 소화관, 흉선에 발생하는 카르시노이드 종양, 지방종, 혈관섬유종, 아교질종이 낮은 빈도로 동반되기도 한다[1]. 고형암과 연관된 사구체 질환은 막성 사구체신염의 형태가 약 70% 정도로 가장 흔하고, 미세변화신증의 경우 고형암에서는 드물며, 주로 호지킨병과 연관된 것으로 알려져 있다[2]. MEN 1 환자에서 미세변화신증이 동반된 예는 아직까지 문헌상 보고된 바 없다. 이에 저자들은 MEN 1 환자에서 동반된 미세변화신증을 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

환자: 59세 남자

주소: 전신 부종

과거력 및 현병력: 환자는 내원 3년 전 허리통증을 주소로 시행한 척추 전산화단층촬영 및 자기공명영상 검사에서 전이성 골 병변이 관찰되어 골 조직 검사와 양전자방출전산화단층촬영을 진행하였다. 검사 결과 전종격동에 악성으로 의심되는 종양이 발견되었고 골 조직 검사도 가슴샘에서 기원하는 신경내분비종양으로 확인되어 진단 및 치료 목적의 종격동 종양절제술을 시행하였다. 전종격동 종양은 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, intermediate grade)으로 진단되었고, 함께 절제한 심낭막 주변의 연부조직은 가슴샘종(thymoma, type B3)으로 확인되었다. 이후, 다발내분비샘종양을 의심하여 시행한 검사에서 부갑상샘증식증(parathyroid hyperplasia), 뇌하수체 거대샘종(pituitary macroadenoma), 부신샘종(adrenal adenoma)이 추가로 확인되었고, MEN1 유전자의 10번째 엑손(exon) 부위에서 c.1378C>T, p.Arg460* 돌연변이가 발견되어 MEN 1으로 진단되었다. 수술 후 에토포사이드(etoposide) + 시스플라틴(cisplatin) 항암화학요법 6주기 및 골 전이 부위에 대한 방사선요법을 시행하였고 반응평가에서 안정병변(stable disease)이 확인되었다. 부갑상샘 기능항진증(hyperparathyroidism)이 발생하여 부갑상샘 절제술을 시행하였고, 뇌하수체샘종, 부신샘종에 대해서는 추적 관찰하였다.

2년 후 흉부 및 복부 전산화단층촬영 추적 검사에서 전종격동 종양의 재발 소견은 없었으나, 췌장미부 종양이 새롭게 발생하였고, 양전자방출전산화단층촬영 및 골 스캔(bone scan)에서 새롭게 발생한 골 전이병변이 확인되어 암의 진행(disease progression) 소견을 보였다. 췌장미부절제술 및 비장절제술을 시행하였고, 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, grade 3)으로 진단되었다. 수술 후 에토포사이드(etoposide) + 카보플라틴(carboplatin) 항암화학요법을 시작하였다. 항암 치료 2주기를 마치고 약 2주 경과한 시점부터 전신부종, 단백뇨, 저알부민혈증을 동반한 신증후군이 발생하여 이뇨제, 안지오텐신 수용체 차단제를 투여하였으나 호전되지 않고 부종 악화로 응급실에 내원하여 입원하였다. 내원 5일 전 혈액요소질소 26.2 mg/dL, 혈중 크레아티닌 0.92 mg/dL에서 각각 56.5 mg/dL, 1.6 mg/dL로 상승하여 급성 신기능 감소증을 보였으며, 약 1주일간 입원 치료를 지속하였으나 1.92 mg/dL로 신기능 호전을 보이지 않아 신장 조직 검사를 시행하였다.

가족력: 환자의 첫째딸은 4년 전에 부갑상샘종, 다발성 골 전이를 동반한 가슴샘암종이 발생하여 항암 치료를 받았고, 나머지 두 명의 자녀(딸 1, 아들 1)는 증상은 없었으나 환자가 MEN1으로 진단된 후 유전 상담과 유전자 검사를 진행하였고 환자와 동일한 부위의 c.1378C>T, p.Arg460* MEN 1 유전자 돌연변이가 확인되었다.

사회력: 20년 전부터 금연 유지 중이며 음주력은 없었다.

이학적 소견: 환자는 만성 병색을 보였고 혈압 153/97 mmHg, 맥박 63회/분, 호흡수 16회/분, 체온 36.2℃로 측정되었다. 의식은 명료하였고 두경부 검사에서 공막의 황달 소견은 없었다. 흉부 청진 소견에서 수포음은 들리지 않았고 심박동은 규칙적이었으며 심잡음은 들리지 않았다. 복부 진찰에서 경직은 없었으며 장음은 들리지 않았다. 간의 비대 소견은 없었고 비장은 만져지지 않았다. 전신 부종, 특히 복부와 사지의 함요 부종이 관찰되었고 신경학적 검사에서는 이상 소견 없었다.

검사 소견: 시행한 혈액 검사에서 백혈구 6,200/µL (중성구 62.3%, 림프구 28.4%, 단핵구 7.3%, 호산구 0.5%, 호염기구 1.5%), 혈색소 12.7 g/dL, 혈소판 589,000/µL, 총 단백질 4.2 g/dL, 알부민 1.8 g/dL, 혈액요소질소 56.5 mg/dL, 크레아티닌 1.6 mg/dL, 계산된 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR) 44.62 mL/min/1.73 m², 혈청 소디움 137 mMol/L, 아스파르테이트 아미노전이효소 40 U/L, 알라닌아미노전이효소 30 U/L, 알칼라인 포스파테이트 87 U/L, 총 콜레스테롤 325 mg/dL, 소변 검사에서 단백뇨 3+, 혈뇨 2+, RBC 1/HPF, 소변 단백질 크레아티닌 비율(spot urine protein/creatinine)은 10.27, 요 소디움 20 mMol/L 미만으로 검출되었다. 혈청 보체 수치는 C3 169 mg/dL (90-180 mg/dL), C4 44 mg/dL (9-37 mg/dL) 였다. Anti-PLA2R immunoglobulin G < 0.6 RU/mL로 음성이었다. B형 간염 항원 검사 및 C형 간염 항원 검사 결과는 음성이었다.

신장 조직 검사를 시행하였고 미세변화신증(minimal change disease, MCD)이 진단되었다. 25개의 사구체(glomeruli)가 포함된 신장 피질(renal cortex) 조직에서 광학 현미경 소견 상 2개만 전경화증(global sclerosis)을 보이고, 나머지 사구체들은 모두 정상 소견이었으며, 세뇨관, 사이질, 모세혈관도 이상 소견은 없었다(Fig. 1). 면역 형광 염색 소견은 음성이었고, 전자 현미경 소견상 다리세포 돌기(podocytic process)의 미만성 소실(diffuse effacement)이 관찰되어 미세변화신증에 합당한 소견이었고, 전자고밀도침착물(electron dense deposit)은 보이지 않았다(Fig. 2).

방사선학적 검사: 단순흉부촬영 소견 심장 비대 혹은 폐부종 소견은 없었다.

치료 및 경과: 환자는 에토포사이드 + 카보플라틴 2주기 진행 후 시행한 반응평가에서 암의 진행(disease progression)을 보였으므로 독소루비신(doxorubicin)으로 항암화학요법을 변경하여 2주기까지 진행하였고, 미세변화신증에 대하여 프레드니솔론 50 mg/day (0.9 mg/kg/day)를 유지하여 퇴원하였다. 약 4주 뒤 외래 추적 검사에서 소변 단백질 크레아티닌 비율은 10.27에서 0.94로 감소하였다. 혈청 알부민은 1.8 g/dL에서 3.5 g/dL, 혈청 크레아티닌은 1.6 mg/dL에서 0.91 mg/dL, 계산된 eGFR은 44.62 mL/min/1.73 m²에서 60.00 mL/min/1.73 m² 이상으로 호전된 결과를 보였다. 이후 3주기 항암 치료까지 진행하였고, 4주기 치료 계획하던 중 폐렴이 발생하여 입원하였고 폐렴 악화로 인한 다발성 장기부전이 진행되어 사망하였다.

MEN 1은 11번 염색체에 위치한 MEN 1 유전자의 불활성화 돌연변이로 발생하여 상염색체 우성으로 유전되며, 가족력이 있는 경우가 대부분이나 약 10%는 새로운 유전 변이(de novo mutation)에 의해 산발적으로 발생하는 것으로 알려져 있다. 94% 이상이 50대 이전에 발병하며, 부갑상샘, 뇌하수체 전엽, 십이지장-췌장 중 최소 2가지 이상의 전형적인 내분 비종양이 발생할 경우 진단이 가능하다. MEN 1의 직계 가족력이 있을 경우에는 MEN 1과 연관성이 있는 종양 중 1가지 이상 발생하였거나, 유전자 검사에서 MEN 1 유전자의 돌연변이를 보일 경우에는 아직 종양이 발생하지 않은 상태라도 진단이 가능하다[3].

미세변화신증(Minimal change disease, MCD)은 특발성인 경우가 많으나, 드물게 종양, 약물 독성 반응 또는 알레르기 반응, 자가면역 질환, 감염 등의 원인에 의해 이차적으로 발생할 수 있다. 부종양성 사구체 질환(paraneoplastic glomerulopathy)의 형태로 발생하는 경우 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 백혈병 등의 혈액암에 동반되는 경우가 가장 대표적이며, 호지킨 림프종 환자의 약 1%에서 MCD가 발생한다. 고형암의 경우 폐암, 대장암, 신장암, 흉선종에서 발생한 예가 보고된 바 있다[4].

본 증례의 환자는 MEN 1으로 처음 진단받았을 당시에는 신증후군이 동반되지 않았으나 약 2년 후 췌장의 신경내분비종양 발생 및 골 전이병변의 진행 소견으로 수술 후 항암 치료를 진행하던 중 신증후군이 발생하여 고형암에서 가장 흔하게 발생하는 막성 사구체신염으로 의심하였으나, 신장 조직 검사에서 MCD로 진단되었다. 입원 당시 MCD에서는 흔하지 않은 급성 신기능 저하가 동반되었는데, 당시 요 소디움이 20 mMol/L 미만으로 감소되어 있었고, 소디움 분획 배설(FE_Na) 0.07로 체액량 감소에 의한 신전성 급성 신손상이 동반되었을 것으로 생각되었다. 신증후군이 발생하기 전 환자가 사용한 항암제 중 카보플라틴은 주로 혈관내피세포의 손상을 일으키는 것으로 알려져 있으며, MCD와의 연관성은 밝혀져 있지 않다. 비스포스포네이트 제제가 드물게 MCD를 유발할 수 있다고 알려져 있으나[5], 본 환자에서 MCD가 발생하기 전에 2년 이상 부작용 없이 유지하던 약제이므로 약물 독성으로 인한 MCD 가능성은 배제하였다.

MEN 1은 다양한 내분비 종양의 발생을 특징으로 하는 증후군으로 본 환자에서 MCD 발생의 기전을 명확히 밝히기는 어려우나 종양세포에서 분비하는 호르몬, 성장인자, 사이토카인, 종양 항원 등을 원인으로 추정해 볼 수 있다. 한 예로, 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 신생혈관생성을 유발하여 종양세포의 성장, 생존, 전이에 중요한 역할을 하는 물질로 MCD 발생과의 관련성을 밝히기 위한 연구들이 진행되었다. Taniguchi 등[6]은 직장암 환자에서 높은 VEGF 수치와 MCD 발생의 연관성을 보고하였고, Veron 등[7]은 성체 쥐 모델에서 다리세포(podocyte)에 VEGF를 과발현 시킬 경우 사구체 비대, 메산지움 증식, 기저막 비후, 세극막(slit diaphragms)의 소실, 다리세포 돌기 소실(podocyte effacement), 단백뇨를 특징으로 하는 사구체신염이 유발되는 것을 규명하였다. 다른 예로, 호지킨 림프종, 림프구 우세형 흉선종(lymphocyte predominant thymoma)에서 림프구 기능의 조절불량으로 TH2 세포가 과도하게 활성화되고, IL-13과 같은 TH2 사이토카인이 과발현되어 MCD를 유발할 가능성이 있다고도 보고된 바 있다[8,9]. 본 환자의 경우에는 신증후군이 발생한 시점에는 전산화단층촬영에서 전종격동의 흉선종 재발을 의심할 수 있는 소견은 없었으며, 새로 발생한 뼈 전이 부위는 조직 검사를 진행하지 못하여, 흉선종과 MCD 발생의 명확한 인과관계를 확인할 수는 없었다.

일반적으로 성인에서 발생한 MCD의 치료는 스테로이드로 시작하며, 특발성 MCD의 경우 80% 이상의 환자에서 완전관해가 이루어지나 재발이 흔하다. 스테로이드의 금기증이거나, 16주 이상의 치료에도 반응이 없는 불응성일 경우 사이클로포스파마이드, 사이클로스포린과 같은 면역 억제 치료를 시도해 볼 수 있다[10]. 부종양성 증후군으로 발생한 이차성 MCD의 경우 스테로이드 불응성을 보일 가능성이 더 높으며 원인 질환에 대한 항암 치료가 함께 이루어져야 한다. 본 증례의 환자는 항암 치료와 프레드니솔론 치료를 병행하면서 치료 4주 후 단백뇨, 신부전의 호전을 보였다. 스테로이드 치료에 반응을 보인 점에서는 특발성 MCD일 가능성도 배제할 수 없으며, 이후 환자가 폐렴으로 인해 사망하여 장기적인 치료의 효과 및 재발 여부, MEN 1과의 인과관계를 규명하는 데 한계점이 있었다. 본 환자에서 신경내분비종양에 의한 이차성일지, 아니면 특발성 MCD일지에 대한 정확한 언급은 하기 어려우나, 흥미로운 점은 신증후군의 원인으로 고형암에서 일반적으로 동반되는 막성 신염을 의심하여 검사를 진행하였으나, 미세변화신증이 진단되었다는 것이다. 항암 치료에 반응이 없을 경우 특발성 MCD 가능성에 대하여 스테로이드 치료를 시행하는 것이 필요하지만, 암의 진행 및 감염과 같은 합병증 발생의 가능성이 높아질 수 있어 이에 주의가 필요하다.