전형적인 면역비활동기는 HBeAg 음성, anti-HBe 양성, 지속적인 정상 ALT 그리고 HBV DNA가 측정치 이하로 미검출되거나, 낮은 농도(< 2 ,000 IU/mL)로 지속되는 시기로 진행된 간섬유화의 증거가 없는 면역비활동기의 경우 치료없이 경과 관찰하여도 좋은 예후를 보인다[16]. 반면 낮은 농도의 바이러스 혈중 상태를 보이더라도(< 2 ,000 IU/mL), 진행된 간섬유화를 시사하는 FIB-4나 APRI가 증가한 경우 간암 등 합병증 발생이 증가되어 있는 것으로 보고되었다[5,17,18]. 따라서 개정된 가이드라인에서는 혈청 HBV DNA < 2,000 IU/mL라도 간생검이나 비침습적 검사에서 의미 있는 간섬유화를 시사하는 소견이 있을 경우, 치료를 고려하도록 하였다(권고 수준: B2) (Fig. 1).

간경변증의 합병증이 발생하지 않은 대상성 간경변증 환자의 경우 혈청 HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL이면 ALT에 관계없이 항바이러스제 치료가 급여 적용이 가능하다. 최근 유럽 및 미국 간학회 가이드라인에서는 낮은 농도의 혈청 HBV DNA 농도를 보이더라도(< 2 ,000 IU/mL) 혈청 HBV DNA가 검출되는 대상성 간경변증 환자에서 치료를 권고하고 있다[11,19]. 낮은 혈청 HBV DNA 농도를 보이는 대상성 간경변증 환자들의 임상 경과를 보고한 국내 관찰 연구에서는 관찰 기간 중 33%가 HBV DNA 2,000 IU/mL 이상 상승 소견을 보였고, 이들 중에서 간암의 위험이 높다고 보고하였다[20]. 또한 비록 관찰 기간 내내 낮은 농도의 바이러스로 유지된다고 하더라도 바이러스가 미검출 상태로 유지된 환자군에 비하여 간암의 위험이 높았다. 따라서 낮은 혈청 HBV DNA 농도를 보이는 간경변증 환자에게 항바이러스 치료를 시행하게 되면 HBV DNA의 농도 상승 발생을 예방할 수 있고, 합병증 발생의 위험을 낮출 가능성이 있다. 이를 기반으로 개정 가이드라인에서는 혈청 HBV DNA < 2,000 IU/mL라도 혈청 HBV DNA가 검출되는 대상성 간경변증의 경우에는 ALT에 관계없이 항바이러스 치료를 시작할 것을 권고하였다(권고 수준: B1) (Fig. 1).

만성 B형간염 환자에서 치료의 종료를 고려하고자 한다면 치료 목적을 잘 반영할 수 있으면서 치료 중 측정이 용이한 대체 지표의 변화를 치료 목표로 삼아 종료 시점을 선택하는 것이 대안이 될 수 있다. 임상에서는 ALT 정상화, 혈청 HBV DNA의 불검출, HBeAg의 혈청소실 및 전환, HBsAg 혈청소실 및 전환 등을 치료 목표로 이용하고 있다. 최근, 혈청 HBsAg 정량 검사, 혈청 hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) 정량 검사 혹은 혈청 HBV RNA 등의 측정을 통해서 지속 치료반응 예측 및 종료 시점 결정에 도움을 줄 수 있다는 연구들이 소개 되고 있다.

항바이러스 치료 후 치료 반응이 지속되기도 하지만 약제 중단 후 간염 악화 및 심각한 간부전으로 진행할 수 있다. 따라서 치료 반응 지속 및 재발 여부, 간기능 상태 등을 알아보기 위하여 정기적인 간기능 검사, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA 등에 대한 추적 검사 및 경과 관찰이 반드시 필요하다. 특히, 약제 중단 후 HBV DNA가 증가하는 경우, HBV DNA와 ALT를 포함한 간기능 검사를 세밀히 시행하여 약제 재투여 여부를 결정해야 한다.

B형간염에 의해 간암이 발생한 환자에서 항바이러스제 치료는 B형간염 바이러스 증식을 억제하여 간기능을 호전시켜 간암에 대해 적극적인 치료를 받을 수 있도록 도와주는 역할을 한다. 또한 간암에 대해 간 절제, 고주파 열치료, 간이식 등의 완치 치료를 받은 환자에서 항바이러스제 치료는 간암의 재발 위험을 줄이고 생존율을 향상시키는 것으로 알려졌다[33,34]. 이러한 점을 고려하여 국내에서는 B형간염 환자가 간암을 진단받는 경우, HBV DNA가 검출되기만 하면 ALT, AST 정도와 상관없이 항바이러스제 사용을 권고하고 있으며 보험 적용도 가능하다. 항바이러스제 종류의 경우 테노포비어, 엔테카비어 등의 바이러스 억제능이 높은 약제를 사용하는 것이 그렇지 않은 경우보다 간암 치료 후 무재발 생존 기간이 유의하게 길었다. 하지만 테노포비어와 엔테카비어 중 어느 약제가 간암 재발 및 생존율 향상에 더 효과적인지에서는 여러 후향적 연구에서 상반된 결과를 보여 추가적인 대규모 연구들이 필요하겠다[35,36].

간암 환자가 B형간염 표면항원(HBsAg)은 양성이나 HBV DNA가 검출되지 않는 경우 현재는 항바이러스제가 보험 적용이 되지 않는다. 하지만 이런 경우에도 수술적 절제 후 HBV 재활성화가 20% 가까이 발생한 반면, 항바이러스제 사용하는 군에서는 HBV 재활성화를 감소시켰다[37]. 따라서 HBV DNA가 검출되지 않더라도 HBsAg 양성인 간암 환자들은 항바이러스제 사용을 고려하는 것이 좋겠다.

간암 치료 중 경동맥항암화학색전술(transarterial chemoembolization, TACE)와 체외 방사선 치료를 병행할 경우에는 단독 TACE 치료에 비해 HBV 재활성화 위험이 2배 이상 증가하였다[38]. 또한 HBsAg 음성이지만 anti-HBc 양성이거나 과거 B형간염의 병력이 있었던 환자에서도 TACE 단독 치료나 TACE와 체외 방사선 치료 병행 시 HBV 재양전 및 재활성화가 된다는 연구가 보고되었다[39]. 따라서 HBV 재활성화의 위험도가 높은 간암 치료 시에는 HBsAg 음성이라도 B형간염 재활성화 여부에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하겠다.

국내 만성 B형간염 환자는 점차 고령화되고 있는 추세이며, 이에 따라 신기능 저하, 골대사 질환 등의 각종 동반 질환을 가지고 있는 환자 수 역시 증가하고 있다. 만성 B형간염 환자에서 경구 항바이러스제를 처음으로 처방하게 되는 초치료 환자의 경우, 해당 환자의 신기능 이상 및 골대사 질환 혹은 이러한 질환의 위험성(장기간 스테로이드 사용자 등) 여부를 사전에 살펴보아야 한다. 현재 초치료 환자에서 1차 치료제로 추천되고 있는 테노포비어 DF의 경우 테노포비어 AF와의 3상 비교 연구에서 신기능 감소가 유의하게 테노포비어 DF 사용군에서 두드러졌으며, 골밀도 역시 테노포비어 DF 사용 군에서 테노포비어 AF 사용군에 비해 기저 대비 96주 치료 후 더 악화되었다[40]. 따라서 개정된 2022년 만성 B형간염 진료 가이드라인 개정판에서는 신기능 저하에 대한 위험인자가 있는 경우(기저 사구체여과율 < 60 mL/min, 단백뇨, 알부민뇨[소변 알부민: 크레아티닌 비 > 30 mg/g], 저인산혈증[< 2 .5 mg/dL], 조절되지 않는 당뇨나 고혈압), 테노포비어 DF 이외 다른 경구 항바이러스제 사용(테노포비어 AF, 엔테카비어, 베시포비어)을 추천하고 있다. 뿐만 아니라 골밀도 감소의 위험이 있거나 장기적으로 골밀도를 감소시킬 만한 약제를 사용하는 경우에도 테노포비어 DF 이외 다른 경구 항바이러스제 사용을 추천하고 있다(Fig. 2).

장기간 항바이러스제를 사용하고 있는 환자가 점차 증가하고 있기에 치료 중 신기능과 골밀도의 지속적인 모니터가 더욱 중요해지고 있다. 따라서 치료 중 신기능 혹은 골밀도 저하가 발생할 경우 유발인자를 찾아 교정하고, 필요 시 항바이러스제 변경을 고려해야 한다. 테노포비어 DF, 테노포비어 AF를 비교한 3상 연구에서 테노포비어 DF를 96주 혹은 144주간 사용하다가 테노포비어 AF로 변경하였을 경우 지속적인 신기능의 호전이 관찰되었고, 계속적으로 치료 시 처음부터 테노포비어 AF를 사용한 환자들과 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다[41]. 따라서 테노포비어 DF 사용에 따른 신기능 감소는 약제 변경을 통해 회복될 수 있는 가역적인 과정임을 추측할 수 있다. 이전 여러 가지 약제를 사용한 경험이 있는 다제 내성 B형간염 바이러스 보유 환자에서도 장기간 테노포비어 DF를 사용한 뒤 테노포비어 AF로 변경하여 사용할 경우 지속적으로 테노포비어 DF를 유지한 군에 비해서 신기능과 골밀도의 개선을 보여주었다[42]. 따라서 항바이러스제 치료 중 관찰될 수 있는 신기능 혹은 골밀도 감소는 약제 변경을 통해 호전될 수 있을 것으로 판단된다.