클론성 조혈증은 조혈모세포 내에 소수의 체세포 돌연변이가 있는 상태이다. 클론성 조혈증은 60세 이하에서는 유병률이 2% 미만이지만 65세 이상에서는 유병률이 10% 정도로 나이가 들면서 유병률이 급격하게 증가한다[4,7,8]. 유전체 분석으로 클론성 조혈증을 수년간 추적 관찰한 연구에 따르면 클론성 조혈증이 존재하는 군에서는 혈액암 발병률은 1년에 0.5-1% 정도였으며, 전체적으로는 클론성 조혈증이 발견되지 않은 군에 비해 혈액암 발생이 10배 이상 증가하였다[2,4,7]. 그림 1에서와 같이 초기에는 소수의 조혈모세포에서 체세포 돌연변이가 발생하지만, 시간이 지남에 따라 돌연변이가 발생한 클론의 양이 증가한다. 클론성 조혈증에서 발생하는 체세포 돌연변이는 매우 제한된 수의 유전자에서 관찰되는데, 대부분은 DNA 메틸화(methylation)와 관련된 DNMT3A, TET2 유전자와 ASXL1과 같은 후성유전체(epigenome) 기능을 조절하는 유전자의 돌연변이였다[4,7,8]. 이 외에 SF3B1, SRSF2, PRPF8 및 U2AF1과 같은 splicing factor 변이도 관찰되었고, 흔하지는 않지만 JAK2, GNAS, GNB1, CBL, TP53 및 PPM1D 변이도 관찰되었다[4,7,8]. 이렇게 후성유전체 유전자의 기능이 돌연변이에 의하여 손상되면 이차적으로 다른 돌연변이가 누적될 확률이 높아지고, 세포 내에 이차적 돌연변이가 누적되면 백혈병과 같은 혈액암이 발생한다(Fig. 1) [2].

악성림프종 환자들을 대상으로 자가 조혈모세포 이식(autologous stem cell transplantation)을 시행한 연구들에서 클론성 조혈증은 이식 전에 대상 환자의 약 20-30%에서 관찰되는 것으로 보고하였다[9-13]. 악성림프종 환자에서 자가 조혈모세포 이식 전에 클론성 조혈증이 존재하면, 이식 후 치료 관련 골수성종양(therapy-related myeloid neoplasm)의 발생 위험이 높아지고, 치료 관련 사망률도 높아져 환자들의 생존율이 낮아진다[9-13]. 다발골수종의 경우는 클론성 조혈증이 발견된 환자에서 이식 후에 치료 관련 골수성종양의 발생이나 치료 관련 사망률이 증가하지 않는다[14]. 하지만 클론성 조혈증의 존재는 질병의 진행을 증가시켜 생존율을 저하시킨다고 알려져 있다[14]. 또, 다발골수종에서는 치료제로 사용되는 lenalidomide의 영향에 대해서도 논란이 있는 상태이다. 일부 연구에서는 유지 요법으로 lenalidomide를 사용하면 TP53 돌연변이가 있는 조혈모세포 클론이 증가된다고 보고하였으나[15], 다른 연구에서는 lenalidomide 사용이 오히려 클론성 조혈증의 영향을 상쇄시켜 전체 생존율과 무병 생존율을 증가시킨다고 보고하였다[14].

동종 조혈모세포 이식(allogeneic stem cell transplantation)의 경우는 공여자의 클론성 조혈증 발현 여부가 문제가 된다[16]. 최근 이식 기법의 발달로 고령 환자에서도 동종 조혈모세포 이식이 시행되고 있는데, 이에 따라 공여자들도 나이가 많아져 클론성 조혈증이 있는 공여자의 빈도도 증가하게 된다[16]. 공여자의 나이가 55세 이상인 500예의 조혈모세포 이식을 추적한 결과, 공여자 500명 중 80명(16%)에서 클론성 조혈증이 동반되어 있었다[16]. 이 연구에서는 공여자에게서 클론성 조혈증이 존재하면 이식 후 만성 이식편대숙주병(graft-versus-host disease)은 증가되는 반면에 질환의 재발률은 낮아져 결과적으로는 환자의 전체 생존율은 감소되지 않는다고 보고하였다. 그리고 전체 환자 중 2명에서 이식 후 공여자 유래 백혈병(donor-derived leukemia)이 발생했다고 보고하였다. 이식편대숙주병의 발병이 증가하는 이유는 클론성 조혈증의 존재로 인해 전염증성 사이토카인이 증가하기 때문이며[6,17], 이식 후 재발률이 낮은 이유는 클론성 조혈증 클론이 환자의 종양 클론과 경쟁하여 이식편대백혈병(graft-versus-leukemia) 효과가 지속적으로 유지되기 때문으로 생각된다[16].

최근에는 재발하거나 치료에 반응하지 않는 악성림프종 혹은 다발골수종 환자를 대상으로 chimeric antigen receptor(CAR) T-cell 치료를 많이 시행하고 있다. CAR T-cell 치료 전의 환자에서는 클론성 조혈증이 높은 빈도(30-50%)로 발견되지만[18,19] 클론성 조혈증 자체가 환자의 생존율을 감소시키지는 않는 것으로 보고하고 있다[18]. 다만, CAR T-cell 치료 후 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome)이나 신경 독성과 같은 부작용은 증가한다[18,19].

요약하면, 악성림프종 환자에서 자가 조혈모세포 이식을 시행하는 경우는 치료 관련 골수성종양의 발생 위험이 높아져 이식 성적이 낮아진다. 반면에 동종 조혈모세포 이식의 경우는 공여자의 클론성 조혈증 여부가 이식 후 치료 성적에는 영향을 주지 않는다. 하지만 클론성 조혈증과 동종 조혈모세포 이식에 대한 연구는 아직 초기 단계로 상호 연관성을 명확하게 하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다. 앞으로 더 많은 데이터가 축적되어야 하며, 이를 통해 클론성 조혈증 검사를 공여자 선별 검사에 포함시켜야 하는지는 명확하게 결정할 수 있을 것으로 생각한다[20,21].

급성 골수성백혈병(acute myeloid leukemia) 환자에서는 치료 종료 후 미세 잔존 질환(minimal residual disease) 여부를 확인하기 위한 유전 검사가 활발하게 이루어지고 있다. 하지만 클론성 조혈증은 미세 잔존 질환 결과 분석에 혼선을 줄 수 있다. 예를 들어 검출된 체세포 돌연변이가 백혈병 발생 이전에 존재했던 클론성 조혈증에서 유래되었는지, 남아 있는 백혈병 클론에 의한 돌연변이인지 감별하기 쉽지 않다[22]. 그러나 DNMT3A, ASXL1, TET2, SRSF2, BCOR 및 TP53과 같은 유전자에서 돌연변이가 발생한 경우는 클론성 조혈증에서 유래된 변이일 가능성이 높다[22]. 또, 클론성 조혈증에서는 미세 잔존 질환이 있는 경우에 비해 VAF 값이 상대적으로 높게 관찰된다는 점도 감별 방법으로 사용할 수 있다[22]. 현재까지는 미세 잔존 질환 결과 분석 시, 발견된 체세포 돌연변이가 잔존 질환에 의한 것인지, 클론성 조혈증 클론에서 유래된 것인지를 명확하게 구별하기는 어렵지만, 앞으로 추가적인 결과들이 축적되면 급성 골수성백혈병 환자들에서 보다 정확한 모니터링과 맞춤 치료가 가능할 것으로 생각된다.

고형암 환자를 대상으로 한 연구에서는 대상 환자의 25%에서 클론성 조혈증이 발견된다고 보고하였으며, 이 중 4.5%의 환자에서는 백혈병과 관련된 돌연변이를 가지고 있는 것으로 확인되었다[23]. 나이가 많거나 방사선 치료를 받은 경우, 흡연자의 경우는 클론성 조혈증의 빈도가 높아 혈액암이 추가적으로 발생할 가능성 또한 높아진다[23].

최근 고형암 환자에서 순환 종양핵산(circulating tumor DNA, ctDNA)에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. ctDNA란 혈액 및 타액에 존재하는 종양세포 유래의 분절화된 DNA 조각으로 암의 진단, 미세 잔존 질환 검출, 표적 치료제 선택 등에 활용되고 있다. 클론성 조혈증이 존재하는 경우, ctDNA 검사에서 10%가량 위양성 결과가 나타날 수 있어[24] 결과 해석에 주의를 기울어야 한다.

원인 불명의 혈구감소증이 4개월 이상 지속되는 CCUS의 경우는 대상자의 45-60%에서 클론성 조혈증이 발견되었다[25,26]. 또, VAF가 10% 이상인 유전자 변이가 있거나, 2가지 이상의 유전자 변이가 나타나는 경우(DNMT3A, TET2 혹은 ASXL1 중 하나의 돌연변이가 발견되고 splicing factor 유전자 변이가 추가로 발견되는 경우 등)의 CCUS 환자에서는 혈액암이 발생할 확률은 80% 이상으로 매우 높다고 보고되었다[25]. 이러한 이유로 CCUS 환자에서는 NGS 등의 유전체 분석으로 클론성 조혈증을 선별하여 관리하는 것이 필요하다.

클론성 조혈증은 혈액암뿐 아니라 심혈관 질환의 발생 위험도를 높인다[5]. 대규모 코호트 연구에서 나이, 성별, 제2형당뇨병 및 흡연의 위험 요소들을 보정하였을 때 관상동맥성 심장 질환(coronary heart disease)의 위험을 약 2배 증가시켰으며, 50세 미만에서 조기 발병 심근경색(early onset myocardial infarction)의 위험을 4배 증가시켰다[5]. 관상동맥성 심장 질환 발생 위험 요소로 잘 알려진 낮은 HDL (< 35 mg/dL) 수치(hazard ratio [HR], 1.1; 95% confidence interval [CI], 0.6-2.1)와 고혈압(HR, 1.4; 95% CI, 0.9-2.3) 등보다 클론성 조혈증이 존재하는 경우에 심장 질환 발생 위험도가 더 높은 것으로 나타났다[4]. 이는 클론성 조혈증의 체세포 돌연변이가 대식세포의 염증 반응을 증가시키고, 이로 인해 죽상경화판(atherosclerotic plaque)이 생성되면서 관상동맥성 심장 질환의 위험도를 증가시키기 때문이다[27]. 관상동맥성 심장 질환에서 자주 관찰되는 체세포 돌연변이는 DNMT3A, TET2 및 ASXL1이나 JAK2 유전자에서 돌연변이가 발생한 경우 는 관상동맥성 심장 질환 발병률이 12배로 매우 높아진다[5]. JAK2 돌연변이에서는 백혈구 증가가 동반되는데, 이로 인해 염증 반응이 증가되고 혈전 생성이 증가되기 때문으로 생각된다. 클론성 조혈증은 다른 지표들로는 예측할 수 없는 젊은 연령층에서의 심혈관 질환 발생을 미리 예측할 수 있는 지표이며, 콜레스테롤 수치, 당뇨, 고혈압 등과는 별개로 심혈관 질환의 발병을 예측할 수 있는 추가적인 지표가 될 것으로 생각된다.

클론성 조혈증은 제2형당뇨병의 발생 빈도를 증가시키는 것은 물론, 혈관 합병증을 증가시킨다[7,28]. 클론성 조혈증은 만성 폐쇄성 폐 질환 발생과도 연관성이 있다고 알려져 있다[6]. 이는 TET2 knock-out 쥐를 이용한 동물 실험에서 TET2 유전자의 기능이 상실되면 비정상적인 염증 반응이 발생하여 만성 폐쇄성 폐 질환이 유발된다는 결과로 증명되었다[6]. 또한 클론성 조혈증은 골밀도를 낮추어 골다공증의 발생을 증가시키며[29], 만성 신 질환의 위험도 증가시킨다는 연구 결과들이 보고되고 있다[30].