진행성 간세포암종의 새로운 면역 항암 치료
Novel Immunotherapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma
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Trans Abstract
With the advent of immunotherapy, the treatment paradigm for advanced hepatocellular carcinoma (HCC) has undergone a significant shift, surpassing that based on traditional first-line therapies such as sorafenib and lenvatinib. The findings of the IMbrave150 trial revealed that compared with sorafenib, the administration of atezolizumab plus bevacizumab can contribute to significant improvements in median overall survival (mOS) and progression-free survival. Similarly, the HIMALAYA trial revealed that compared with sorafenib, treatment with durvalumab plus tremelimumab achieved a superior mOS. On the basis of the findings of these pivotal phase III trials, both regimens have received approval from the Food and Drug Administration and the Korean Ministry of Food and Drug Safety as first-line therapies for the treatment of advanced HCC. Nevertheless, for patients who are ineligible for immunotherapy, sorafenib and lenvatinib, which were previously established as first-line therapies, remain viable options. Currently, however, there are no well-established second-line therapies for patients who progress having initially received first-line immunotherapy. In Korea, sorafenib and lenvatinib are permitted as second-line options subsequent to treatment with atezolizumab-bevacizumab, although their use is limited to non-reimbursed settings. Although the introduction of immunotherapy has revolutionized the therapeutic landscape for the treatment of advanced HCC, long-term data on safety and efficacy are essential, and there remains an urgent need for clinical studies for the development of effective second-line treatments. Addressing these issues will be essential for improving the outcome of patients with advanced HCC.
서 론
2021년 중앙암등록본부 자료에 따르면 간세포암종은 국내 전체 암 발생의 5.5%를 차지하며 국내에서 일곱 번째로 흔한 암으로 보고되었다[1]. 같은 연도의 국가암정보센터 데이터에 따르면 간세포암종의 5년 상대 생존율은 39.3%로 췌장암(15.9%)과 담낭 및 기타 담도암(28.9%), 폐암(38.5%)에 이어 매우 낮은 생존율을 보였다. 특히 국소 전이 시 5년 상대 생존율은 25.0%, 원격 전이 시에는 단 3.1%로 간세포암종은 여전히 예후가 불량한 암으로 평가된다[2]. 이처럼 낮은 생존율에도 불구하고 간세포암종의 치료는 최근 몇 년간 큰 진전을 보였다. 진행성 간세포암종은 문맥 침범이나 간외 전이가 동반되어 절제 또는 국소 치료가 불가능한 상태로 정의되며 이러한 환자를 대상으로 한 기존 1차 치료제인 소라페닙이나 렌바티닙과 같은 분자표적치료제 대신 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 및 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법과 같은 면역항암치료제가 새롭게 부각되고 있다. 최근 국내에서도 면역항암치료제 사용이 빠르게 증가하고 있다. 2023년 기준으로 진행성 간세포암종의 1차 치료제로 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법이 78.2%로 가장 많이 사용되었으며 소라페닙과 렌바티닙의 사용 비율은 각각 10.9%로 낮아졌다[3]. 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법, 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법은 기존 치료제 대비 생존율 개선 효과가 입증되었으며 새로운 치료 패러다임으로 주목받고 있다. 본 논 문에서는 진행성 간세포암종의 새로운 면역 항암 치료 전략을 고찰하고 향후 발전 방향에 대해 논의하고자 한다.
본 론
아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법
아테졸리주맙은 programmed death ligand 1 (PD-L1)을 표적으로 하는 면역항암치료제이며 베바시주맙은 vascular endothelial growth factor (VEGF)를 억제하는 분자표적치료제이다[4]. 2020년에 발표되었던 IMbrave150 연구는 전신 치료 경험이 없는 Child-Pugh A 등급과 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행능력 1 이하의 절제 불가능한 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법군(336명)과 소라페닙군(165명)으로 나누어 진행되었다.
연구 결과 병용 요법군의 무진행 생존 기간(progression-free survival, PFS)은 6.8개월(95% confidence interval [CI], 5.7-8.3)로 소라페닙군의 4.3개월(95% CI, 4.0-5.6)보다 유의하게 길었다. 12개월째 전체 생존(overall survival, OS)은 병용 요법군에서 67.2% (95% CI, 61.3-73.1), 소라페닙군에서 54.6% (95% CI, 45.2-64.0)로 높이 보고되어 중앙 전체 생존(median overall survival, mOS) 계산이 보류되었다[5]. 이후 발표된 후속 연구에서는 병용 요법군의 mOS가 19.2개월(95% CI, 17.0-23.7)로 소라페닙군의 13.4개월(95% CI, 11.4-16.9; hazard ratio [HR], 0.58; 95% CI, 0.42-0.79, p< 0.001)보다 유의하게 우월한 결과를 보였다(Table 1) [6]. 이는 소라페닙 대비 mOS에서 우월성을 입증한 최초의 치료제로 이러한 성과를 바탕으로 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법은 2020년 Food and Drug Administration (FDA)과 한국 식품의약품안전처(이하 식약처)의 승인을 받았다.
A summary of clinical trials for first-line systemic therapies in advanced hepatocellular carcinoma
IMbrave150 연구에 따르면 grade 3 및 4의 부작용은 병용 요법군에서 56.5%, 소라페닙군에서 55.1%로 나타났다. 병용 요법군에서는 소라페닙군에 비해 고혈압(29.8% vs. 24.4%), 피로(20.4% vs. 18.6%), 단백뇨(20.1% vs. 7.1%), aspartate transaminase (AST) 상승(19.5% vs. 16.7%), 가려움증(19.5% vs. 9.6%) 등의 부작용이 더 흔하게 관찰되었다. 이와 함께 치료받지 않거나 불완전하게 치료받은 식도 및 위 정맥류 환자는 연구에서 제외되었음에도 불구하고 병용 요법군에서 상부 위장관 출혈 위험이 소라페닙군보다 높은 것으로 보고되었다(7.0% vs. 4.5%) [5]. 따라서 병용 요법을 시행하기 전 위내시경을 통해 위식도정맥류를 평가하고 출혈 고위험군에서는 정맥류에 대한 선제적인 치료가 필요하다. 이후 발표된 연구에서도 유사한 부작용이 관찰되었다[6].
더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법
더발루맙은 PD-L1을, 트레멜리무맙은 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4)를 표적으로 하는 면역항암치료제이다[4]. 2022년에 발표된 HIMALAYA 연구는 전신 치료 경험이 없는 Child-Pugh A 등급 및 ECOG 수행능력 1 이하의 절제 불가능한 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법군(393명), 더발루맙 단독 요법군(389명), 소라페닙군(389명)의 세 군으로 나누어 진행되었다.
연구 결과 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법의 mOS는 16.43개월(95% CI, 14.16-19.58)로 소라페닙(13.77개월, 95% CI, 12.25-16.13; HR, 0.78; 96.02% CI, 0.65-0.93; p= 0.0035)보다 유의하게 길었다. 그러나 PFS에서 유의미한 차이는 관찰되지 않았다(Table 1) [7]. 2024년에 발표된 후속 연구에 따르면 치료 시작 4년 후 OS는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법군이 25.2%, 소라페닙군이 15.1%로 병용 요법에서 치료 반응이 4년 동안 안정적으로 유지되었음을 보여준다[8]. 이는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법이 장기 생존 측면에서 우월한 효과가 있음을 입증하며 진행성 간세포암종 치료의 중요한 선택지로 자리 잡고 있음을 나타낸다.
Grade 3 및 4 부작용의 발생률은 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법군에서 50.5%, 더발루맙 단독 요법군에서 37.1%, 소라페닙군에서 52.4%로 보고되었다. 병용 요법 및 더발루맙 단독 요법에서 흔히 관찰된 부작용은 설사(26.5%, 14.9%), 가려움증(22.9%, 14.4%), 발진(22.4%, 10.3%)으로 이전에 보고된 각 약제들의 부작용과 유사하였다[7]. 특히 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법은 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법과 달리 상부위장관 출혈 부작용이 보고되지 않아 출혈 위험이 높은 환자군에서도 상대적으로 안전하게 사용될 가능성이 제시되었다[9]. 이러한 임상적 유효성을 바탕으로 해당 요법은 2022년 FDA 및 2023년 한국 식약처의 승인을 받았다.
한편 2023년에 발표된 연구에 따르면 간세포암종에서 면역항암치료제를 사용하는 동안 부작용이 나타난 환자들이 그렇지 않은 환자들보다 PFS가 더 우수한 결과를 보였다(HR, 0.41; 95% CI, 0.27-0.61, I2 = 36.3%) [10]. 이는 부작용이 나타나더라도 그 정도가 경미한 경우 치료 반응과 예후가 오히려 향상될 수 있음을 시사한다.
면역 항암 치료를 시행하기 어려운 경우
새로운 면역항암치료제의 승인으로 인하여 기존에 진행성 간세포암종의 1차 치료제로 널리 사용되던 소라페닙과 렌바티닙은 후순위로 밀려났다. 그러나 면역항암치료제의 3상 임상 시험은 주로 Child-Pugh A 등급 환자를 대상으로 진행되었기 때문에 Child-Pugh B 등급 환자에 대한 1차 치료제로서의 근거는 제한적이다. 이에 따라 Child-Pugh B7 또는 B8-9 등급으로 면역항암치료제가 적합하지 않은 환자에서는 여전히 소라페닙이 1차 치료 선택지로 고려될 수 있다. 다만 소라페닙을 사용할 때 특히 Child-Pugh B8-9 등급인 경우 간 관련 부작용 발생 여부를 주의 깊게 살펴봐야 한다[9].
소라페닙은 경구용 다중 타이로신키나아제억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)로 vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 1-3, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-β, rapidly accelerated fibrosarcoma (Raf)-1, c-kit 등 다양한 분자 표적을 억제한다[4]. 2008년 발표된 SHARP 임상시험에서는 전신 치료 경험이 없는 Child-Pugh A 등급 및 ECOG 수행능력 2 이하의 환자를 대상으로 소라페닙군(299명)과 보존적 치료만 받은 대조군(303명)으로 나누어 연구가 진행되었다.
이 연구에서 소라페닙군의 mOS는 10.7개월(95% CI, 9.4-13.3)로 대조군의 7.9개월(95% CI, 6.8-9.1; HR, 0.69; 95% CI, 0.55-0.87; p< 0.001)보다 유의하게 길었다. 또한 종양 진행까지의 시간(time-to-progression, TTP)도 소라페닙군에서 5.5개월로 대조군의 2.8개월(p< 0.001)보다 유의미하게 연장되었다(Table 1) [11]. 소라페닙은 2007년 FDA 승인을 받은 최초의 진행성 간세포암종 전신 치료제이며 2008년 한국 식약처에서도 승인을 받았다. 그러나 소라페닙군에서는 설사(39% vs. 11%), 수족증후군(hand-foot skin reaction, 21% vs. 3%), 식욕 부진(14% vs. 3%), 탈모(14% vs. 2%), 체중 감소(9% vs. 1%) 등의 부작용이 대조군보다 유의하게 더 많이 관찰되었다[11].
렌바티닙은 VEGFR 1-3, fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1-4, PDGFR-α, rearranged during transfection (RET), c-kit 등을 억제하는 또 다른 경구용 다중 TKI이다[4]. REFLECT 임상시험에서는 전신 치료 경험이 없고 Child-Pugh A 등급, ECOG 수행능력 1 이하, 종양이 간 전체의 50% 미만을 차지하는 환자를 대상으로 렌바티닙군(478명)과 소라페닙군(476명)으로 나누어 연구를 진행하였다.
연구 결과 렌바티닙군의 mOS는 13.6개월(95% CI, 12.1-14.9)로 소라페닙군의 12.3개월(95% CI, 10.4-13.9; HR, 0.92; 95% CI, 0.79-1.06)에 비해 열등하지 않음을 입증하였다(Table 1) [12]. 렌바티닙은 2018년 8월에 FDA 승인을 받았으며 같은 달 한국 식약처에서도 승인을 받았다. 렌바티닙의 주요 부작용으로는 고혈압(42%), 설사(39%), 식욕부진(34%), 체중 감소(31%), 피로(30%), 단백뇨(25%) 등이 보고되었다[12].
한편 일부 연구에서는 소라페닙이나 렌바티닙을 사용한 간세포암종 환자에서 수족증후군이나 고혈압과 같은 부작용이 발생한 경우 그 정도가 심각하지 않으면 치료 효과나 예후가 더 좋은 경향을 보였다는 보고가 있다[9].
소라페닙의 경우 3상 임상시험 이후 진행된 후향적 연구에서 Child-Pugh B 등급 환자의 OS 기간이 A 등급 환자보다 짧았지만 TTP와 안전성은 유사하였다. 렌바티닙 역시 REFLECT 연구 기준을 벗어난 환자군에서 진행된 연구에서 PFS 및 객관적 반응률(objective response rate, ORR)이 비슷하게 나타났다[9]. 이러한 연구 결과는 면역 항암 치료가 어려운 Child-Pugh B 등급 환자에서 소라페닙과 렌바티닙의 사용 가능성을 뒷받침한다. 그러나 Child-Pugh B 등급 환자 대상 연구에서 부작용 발생률이 높은 것으로 보고된 바 있어 주의가 필요하며 향후 추가적인 연구가 요구된다.
기타 전신항암치료제
현재 진행 중인 CheckMate 9DW 임상 3상 연구의 최근 중간 분석 결과 니볼루맙과 이필리무맙 병용 요법은 mOS를 소라페닙 대비 유의미하게 향상시키며 1차 치료제로서의 가능성을 보여주었다(23.7개월 vs. 20.6개월; HR, 0.79; 95% CI, 0.65-0.96; p= 0.0180) [13]. 이러한 연구 결과를 바탕으로 해당 요법은 진행성 간세포암 1차 치료제로 2025년 FDA의 승인을 받았다.
아직 FDA 승인을 받지는 않았지만 유의미한 연구 결과를 바탕으로 1차 치료제로 고려되는 약제들도 있다. 2021년에 발표된 ORIENT-32 임상 2/3상 연구에서는 신틸리맙과 베바시주맙 바이오시밀러(IBI305) 병용 요법군의 PFS가 4.6개월(95% CI, 4.1-5.7)로 소라페닙군의 2.8개월(95% CI, 2.7-3.2; HR, 0.56; 95% CI, 0.46-0.70; p< 0.0001)보다 유의미하게 길었다. 또한 병용 요법군의 OS 역시 유의미하게 향상되었다(mOS, 평가 불가; HR, 0.57; 95% CI, 0.43-0.75; p< 0.0001) [14].
2023년에 발표된 CARES-310 임상 3상 연구에서는 캄렐리주맙과 리보세라닙 병용 요법군이 소라페닙군에 비해 mOS (22.1개월; 95% CI, 19.1-27.2 vs. 15.2개월; 95% CI, 13.0-18.5; HR, 0.62; 95% CI, 0.49-0.80; p< 0.0001)와 PFS (5.6개월; 95% CI, 5.5-6.3 vs. 3.7개월; 95% CI, 2.8-3.7; HR, 0.52; 95% CI, 0.41-0.65; p< 0.0001)가 유의미하게 향 상되었다[15].
국내외 최신 가이드라인
2022년 대한간암학회-국립암센터 가이드라인에 따르면 전신 치료 경험이 없고 Child-Pugh A 등급과 ECOG 수행능력 1 이하이며 문맥 침범이나 간 외 전이가 동반된 진행성 간세포암종 환자에게 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법이 1차 치료제로 권장된다. 이 두 가지 병용 요법을 사용할 수 없는 경우 소라페닙 또는 렌바티닙이 1차 치료제로 제시되며 Child-Pugh B 등급 환자의 경우 소라페닙 치료가 가능하다고 명시하였다[9].
2022년 Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) 가이드라인은 문맥 침범이나 간 외 전이가 동반되면서 ECOG 수행능력 점수가 1이나 2이며 간기능이 보존된 간세포암종 환자를 BCLC C 등급 환자로 정의하고 이러한 환자에서 전신 치료를 권장한다. 1차 치료제로는 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법이 권장되며 이 두 가지 치료법이 불가능한 경우 소라페닙, 렌바티닙, 더발루맙이 고려될 수 있다고 제시하였다[16].
2023년 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 가이드라인에서는 진행성 간세포암종 환자의 1차 치료제로 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법을 권장하며 이 두 가지 병용 요법이 불가능한 경우 소라페닙, 렌바티닙, 더발루맙, 펨브롤리주맙도 사용할 수 있다고 제안하였다. 또한 Child-Pugh B 등급 환자의 경우 소라페닙(B7)이나 니볼루맙을 권장하며 특수한 경우 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법도 사용 가능하다고 하였다[17,18].
2023년 American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 가이드라인에 따르면 BCLC C 등급 환자와 국소 치료가 불가능하거나 국소 치료 후 진행된 BCLC B 등급 환자 중 ECOG 수행능력 점수가 0이나 1인 경우 전신 치료가 추천된다. Child-Pugh A 등급 환자에서는 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법이 권장되며 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 시작 전 위장관 출혈 위험을 평가하기 위하여 위내시경 검사를 시행하여야 한다. 최근 6개월 내 출혈 병력이 있거나 고위험군 환자는 정맥류에 대한 적절한 치료 후 병용 요법을 시행하거나 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법을 고려할 것을 제안하였다. 이 두 가지 병용 요법이 불가능한 경우 소라페닙이나 렌바티닙을 권장한다. 또한 신중히 선별된 Child-Pugh B 등급(특히 B7) 환자에서는 소라페닙, 렌바티닙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 더발루맙을 사용할 수 있다[19].
2024년 European Association for the Study of the Liver (EASL) 가이드라인은 Child-Pugh A 등급이면서 ECOG 수행능력 점수가 0이나 1인 진행성 간세포암종 환자에서 금기가 없는 경우 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법을 우선적으로 추천하였다. 병용 요법이 불가능한 경우 소라페닙 또는 렌바티닙이 사용 가능하며 더발루맙이나 티슬렐리주맙도 추가적으로 고려될 수 있다[20].
위 가이드라인 모두 진행성 간세포암종 환자에서 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법을 1차 치료제로 권장한다. 또한 이 두 가지 병용 요법을 사용할 수 없는 경우 소라페닙과 렌바티닙과 같은 분자표적치료제가 중요한 대안으로 제시된다.
면역 항암 치료 실패 후 2차 치료제
소라페닙의 경우 1차 치료 실패 후 사용할 수 있는 2차 치료제와 관련된 연구가 활발히 진행되었다. 현재 2차 치료제로는 레고라페닙, 카보잔티닙, 라무시루맙(혈청 알파태아단백 400 ng/mL 이상일 때), 펨브롤리주맙, 니볼루맙과 이필리무맙 병용 요법 또는 니볼루맙 단독 요법이 사용 가능하다[9]. 그러나 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 또는 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법에서 1차 치료에 실패한 환자를 대상으로 3상 임상시험을 통해 효과가 명확하게 입증된 2차 치료제가 부재한 상황이다.
근거 수준은 낮지만 대한간암학회-국립암센터 가이드라인은 면역 항암 치료 실패 후 권장 치료 선택지를 제시하고 있다. 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법에 실패한 경우 소라페닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 더발루맙과 트레멜리무맙, 니볼루맙과 이필리무맙 병용 요법이 권장된다. 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법에 실패한 경우에는 소라페닙, 렌바티닙, 레고라페닙, 카보잔티닙, 라무시루맙(혈청 알파태아단백 400 ng/mL 이상일 때), 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법이 제안된다[9].
가이드라인과는 별개로 실제 임상 현장에서는 면역 항암 치료 실패 후 소라페닙과 렌바티닙을 2차 치료로 사용하는 데 어려움이 있다. 이는 2차 치료제로서의 효과가 3상 임상시험에서 충분히 입증되지 않았기 때문이다. 소라페닙은 간세포암 치료 차수 개념이 없던 시기에 허가된 약물로 현재는 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 이후 비급여로 사용할 수 있다. 반면 렌바티닙은 간세포암 치료 차수 개념이 정립된 후 1차 치료제로만 허가를 받아 기존에는 2차 치료에 사용할 수 없었다. 그러나 최근 임상 현장에서의 지속적인 요구에 따라 현재는 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법 이후 비급여로 사용이 가능하도록 허가되었다.
결 론
결론적으로 면역항암치료제의 도입은 진행성 간세포암종의 치료 패러다임에 획기적인 변화를 가져왔으며 현재 아테졸리주맙과 베바시주맙 병용 요법과 더발루맙과 트레멜리무맙 병용 요법이 소라페닙과 렌바티닙을 대체하며 1차 치료제로 권장되고 있다. 그러나 면역항암치료제가 임상 현장에서 비교적 최근에 활발히 사용되기 시작한 만큼 장기적인 추적 관찰을 통해 예상치 못한 부작용이나 치료 효과에 대한 데이터를 축적하는 것이 중요하다. 또한 현재 권장되는 1차 치료제들 중에서 어떤 치료제를 우선적으로 선택해야 하는지에 대한 명확한 기준이 부족하며 면역항암치료제로 1차 치료에 실패한 환자에서 사용 가능한 2차 치료 선택지가 제한적이라는 점은 여전히 큰 과제로 남아 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 새로운 치료제 개발과 임상 연구가 시급히 이루어져야 한다. 이러한 노력이 지속적으로 이루어질 때 진행성 간세포암종 환자의 예후를 보다 효과적으로 개선할 수 있을 것이다.
Notes
CONFLICTS OF INTEREST
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
FUNDING
None.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
HB Choi drafted the manuscript. JJ Yoo reviewed and revised the manuscript.
ACKNOWLEDGEMENTS
None.