가임기 염증성 장질환 환자 치료에 있어 생물학적 제제 및 소분자 제제의 적절한 선택
Optimal Choice of Biologics and Small Molecules for Treating Women of Childbearing Age with Inflammatory Bowel Disease
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Trans Abstract
Inflammatory bowel disease (IBD), comprising Crohn’s disease and ulcerative colitis, commonly affects women of reproductive age. Therefore, the safety of therapeutic agents during pregnancy and lactation is a major clinical concern. Among available treatments, anti-tumor necrosis factor (TNF) agents are the most extensively studied, and recent large cohort studies and meta-analyses have demonstrated no significant increase in adverse outcomes such as miscarriage, preterm birth, congenital malformations, or neonatal infections with continued use during pregnancy. Evidence for newer biologics, including the anti-integrin agent vedolizumab and the anti-interleukin-12/23 agent ustekinumab, is more limited but increasingly reassuring, with population-based studies and registry data indicating safety profiles comparable to those of anti-TNF agents. In contrast, small molecule agents, such as Janus kinase (JAK) inhibitors (tofacitinib, filgotinib, upadacitinib) and sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor modulators (ozanimod), raise greater concern due to their low molecular weight, potential for placental transfer, and teratogenic findings in animal studies, while human data remain scarce. Current international guidelines, including European and Australian consensus statements, recommend discontinuation of these small molecules prior to conception and avoidance during pregnancy and breastfeeding. In summary, current evidence supports the relative safety of biologics, particularly anti-TNF agents, for use during pregnancy in patients with IBD, while newer biologics require further confirmation, and small molecules are not recommended. Treatment decisions should be individualized, balancing maternal disease control, fetal safety, and patient preference to optimize outcomes in pregnant women with IBD.
서 론
크론병과 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장질환은 한국을 포함한 아시아 국가들에서 꾸준히 그 발생률과 유병률이 증가하는 질환이다. 염증성 장질환은 주로 젊은 연령에서 발병하는 질환이므로 환자들의 상당수는 가임기 연령이며 자연스럽게 염증성 장질환에 대한 치료를 받으면서 결혼, 임신 및 출산을 겪게 된다[1,2]. 대부분의 염증성 장질환 치료제는 임신 기간 중 사용해도 안전하다고 되어 있으나 실제로 약 40%의 염증성 장질환 환자들은 약제에 대한 우려로 임신 기간 중 임의로 약제를 중단한다고 보고되고 있다[3].
생물학적 제제의 개발은 염증성 장질환 치료의 패러다임을 변화시켰으며 이로 인하여 더 많은 환자들이 관해에 도달하고 있다. 최근에는 염증성 장질환 치료에 목표 지향 치료 전략(treat-to-target strategy)이 강조됨에 따라 질병의 초기, 장 손상이 발생하기 전에 생물학적 제제 등 강력한 치료를 더 많이 사용하는 추세이다. 실제로 대한장연구학회 2020 팩트 시트에 따르면 크론병 환자의 생물학적 제제 사용률은 2010년 이전 10% 미만에서 2018년 36%로, 궤양성 대장염은 0%에서 8%로 증가한 것으로 나타났다[4].
따라서 본 논문에서는 가임기 환자가 많은 염증성 장질환 치료에 최근 사용이 늘고 있는 생물학적 제제 및 소분자 제제의 임신, 출산 및 수유 기간 중 안전성에 대한 근거를 정리하고 이를 바탕으로 해당 약제 사용의 적절성을 고찰하고자 한다.
본 문
생물학적 제제(biologic agents)
염증성 장질환의 치료제로 가장 먼저 도입되어 현재까지 널리 사용되고 있는 생물학적 제제는 면역글로불린G1 (immunoglobulin G1, IgG1) 기반의 완전 단일클론항체 형태를 가지고 있다. 이 약제는 IgG의 특성을 지니고 있어 임신 초기에는 주로 수동적 확산을 통해 소량만 태아에게 전달되지만 임신 13-17주 이후 태반의 Fc receptor가 발현되기 시작하면서 태반을 통한 약제 전달이 급격히 증가하게 된다. 이로 인하여 약제가 태아와 신생아에 미치는 잠재적 영향에 대한 우려가 제기되어 왔다[5,6].
항종양괴사인자제제(anti-tumor necrosis factor agent)
현재 국내에서 사용 가능한 항종양괴사인자제제들은 infliximab, adalimumab, golimumab 등이 있다. 일부 연구에서 임신 중 사용 시 조산 및 저체중 출생아 등 불량한 결과가 보고되었으나 이는 대개 질병 활성도가 높은 환자에게 사용되는 약제의 특성 때문일 수 있다[1,7-10]. 최근 대규모 연구들은 항종양괴사인자제제의 사용이 임신 및 출산 관련 합병증의 위험을 증가시키지 않는다는 결과를 제시하였다. 대표적으로 미국의 다기관 전향 코호트 연구인 pregnancy in inflammatory bowel disease and neonatal outcomes (PIANO) 연구에서는 임신 중 항종양괴사인자제제를 사용한 산모 총 861명을 포함하여 염증성 장질환 산모들의 임신 결과 및 신생아 예후를 분석하였는데 certolizumab을 제외한 대부분의 항종양괴사인자제제의 제대혈 약물 농도가 산모의 혈중 농도보다 1.3-2.4배 높게 측정되었으나 이에 따른 합병증의 증가는 관찰되지 않았다. 또한 PIANO 연구에서 임신 기간 중 높은 질병 활성도만이 염증성 장질환 산모의 자연 유산, 조산 및 신생아 감염의 의미 있는 위험 인자로 확인되었다[11].
최근 체계적인 문헌 고찰 및 메타 분석에서는 31개의 항종양괴사인자제제 관련 연구를 포함하여 분석을 시행하였는데 자연 유산 7%, 조산 8%, 사산 0%, 저체중 출생아 8%, 선천 기형 1%로 보고되었으며 이는 일반 인구(각각 14%, 11%, 2%, 6%, 3%)와 유의한 차이가 없었다[12].
하지만 앞서 기술한 바와 같이 임신 2-3삼분기에는 항종양괴사인자제제를 포함한 생물학적 제제가 태반을 통해 태아로 활발하게 전달되며 이 시기는 태아의 면역 형성 및 발달에 중요한 시기이므로 임신 3삼분기 이전에 약제를 중단하는 것이 태아의 약물 노출을 줄일 수 있는 전략으로 고려될 수 있다. 이에 따라 토론토 가이드라인에서는 재발 위험성이 낮고 약제 중단을 강력히 원하는 환자들에게 임신 22주에서 24주에 마지막으로 투약하고 중단을 고려하도록 하고 있다[13]. 그러나 약제를 조기에 중단할 경우 질병의 재발 가능성이 높아져 산모 및 태아 모두에게 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로 신중한 접근이 필요하다. 여러 연구들에서 임신 3기에 항종양괴사인 자제제를 유지한 환자와 중단한 환자의 임신 및 출산 결과를 비교하였다. 프랑스 EVASION 연구에서는 임신 중 항종양괴사인자제제를 사용한 1,457명을 분석한 결과 24주 이후 약제를 유지하는 것이 임신 및 출산 관련 합병증을 증가시키지 않았으며 오히려 중단군에서 질병 재활성화 위험이 더 높았다(45.8% vs. 30.6%, p= 0.005) [7]. 또한 약제를 유지하는 것이 신생아 감염의 위험도를 높이지 않는 것으로 확인되어 신생아의 면역력에도 영향은 없는 것으로 확인되었다[7]. 다른 연구에서도 출산 90일 이전 조기 항종양괴사인자제제 중단군은 유지군에 비해 임신 중 질병 악화의 위험이 높았으며 조산 및 스테로이드 사용 위험 역시 증가하는 것으로 확인되었다.
항종양괴사인자제제는 염증성 장질환 치료에 가장 오랫동안 사용되어 왔으며 임신 중 사용과 관련한 가장 많은 근거가 축적된 약제이다. 최근 대규모 연구들에서는 임신 기간 동안 항종양괴사인자제제를 지속하는 것이 임신 및 출산 관련 합병증을 증가시키지 않으며 오히려 중단 시 질병 재활성화 위험이 높아진다고 보고되었다. 이에 따라 항종양괴사인자제제는 비교적 안전하게 임신 기간 중 사용할 수 있는 약제로 평가된다. 다만 임신 후반기로 갈수록 태반을 통한 능동적 약제 전달이 증가하므로 태아의 약물 노출을 최소화하기 위해 출산 예정일에 맞추어 임신 3기 마지막 투약 시점을 조정하는 전략이 고려될 수 있다(Table 1).
Safety of biologic agents and small molecule agents in period of pregnancy and lactation
항인테그린제제(anti-integrin agent)
Vedolizumab은 α4β7 integrin을 표적으로 하는 IgG1 단일 클론항체로 2017년 국내 보험 급여 적용 후 염증성 장질환 치료에 널리 사용되고 있다. 그러나 임신 중 vedolizumab의 안전성 자료는 아직 제한적이며 2023년 발표된 임신에 대한 유럽 크론병 및 궤양성 대장염 가이드라인(European Crohn’s and colitis guideline on sexuality, fertility, pregnancy and lactation, ECCO)에서도 환자별 질병 재활성화 위험도, 치료력 및 환자들의 선호도를 고려하여 임신 기간 중 vedolizumab 유지 여부를 개별적으로 결정할 것을 권고하고 있다. 최근 연구들에서는 임신 중 vedolizumab을 유지한 산모의 임신 및 출산 결과가 항종양괴사인자제제 사용군과 유사하다고 보고하였다. 현재까지 가장 대규모로 보고된 연구는 2025년 발표된 프랑스 인구 기반 연구로 vedolizumab을 사용한 398명의 산모와 항종양괴사인자제제를 사용한 1,592명의 산모를 비교 분석한 결과 유산, 사산, 조산, 제왕절개 및 신생아 선천 기형 발생 위험에서 두 군 간 유의한 차이가 없었다[14]. 또한 미국의 PIANO registry에서도 임신 기간 중 vedolizumab을 사용한 66명의 산모의 임신 및 출산 결과가 임신 기간 중 항종양괴사인자제제를 사용한 환자들과 큰 차이가 없었다고 보고하였다. 이러한 근거는 아직 제한적이며 추가적인 연구가 필요하지만 질병 조절을 위하여 vedolizumab이 필요한 산모에서는 약제의 이득과 잠재적 위험을 신중히 고려하여 임신 중 치료를 유지하는 것도 합리적 선택으로 생각된다(Table 1).
항인터루킨-12/23제제(anti-interleukin-12/23 agent)
국내에서 사용 중인 항인터루킨-12/23제제 ustekinumab 은 2018년 국내 염증성 장질환 환자에게 처음 도입된 이후 점차 활용이 늘고 있으나 vedolizumab과 마찬가지로 임산부에서의 효과 및 안전성 관련 자료는 아직 부족하다. 최근 호주 다기관 전향 연구에서 제대혈과 모체의 ustekinumab 약물 농도를 측정한 결과 제대혈에서 약물 농도가 1.7배 더 높았고 vedolizumab보다 신생아에서도 오래 남아 있었으나 이에 따른 산모 및 신생아의 합병증 증가는 관찰되지 않았다[15]. 프랑스의 대규모 인구 기반 연구에서 임신 기간 중 ustekinumab을 사용한 산모 464명을 항종양괴사인자제제를 사용한 산모 1,856명과 성향 점수 매칭 방법(propensity-score matching)으로 비교하였을 때 모체의 유산, 사산, 조산 등의 위험 및 신생아 감염, 선천 기형에서 두 약제가 큰 차이가 없는 것이 확인되었다. 다만 저체중 출생아의 위험도가 ustekinumab을 사용군에서 항종양괴사인자제제와 비교하여 1.45배 증가하는 것으로 확인되었다(adjusted hazard ratio, 1.45; 95% confidence interval, 1.03-2.06) [14]. 그러나 미국의 PIANO registry에서 역시 임신 기간 중 ustekinumab을 사용한 산모 47명의 임신 및 출산 결과를 확인하였을 때 자궁 내 성장 지연, 저체중 출생아, 신생아 중환자실 치료 및 신생아 기형 면에서 다른 약제를 사용한 산모들과 큰 차이가 없었으며 조산과 신생아 감염은 ustekinumab을 사용한 산모에서 오히려 그 위험도가 감소하는 것으로 확인되었다[16]. 이 약제의 임신 기간 중 안정성에 대해서는 vedolizumab과 마찬가지로 추가 연구가 필요하나 현재까지 결과로는 항종양괴사인자제제와 비교하였을 때 의미 있는 위험도 증가는 보고되지 않은 것으로 보인다. 따라서 환자들의 이득 및 위험도를 평가하여 이득이 위험도를 상회하는 환자들에서는 임신 기간 중 약제 유지를 고려할 수 있을 것으로 생각된다(Table 1).
소분자 제제(small molecule agent)
최근 많은 소분자 제제가 개발되어 염증성 장질환 치료에 활용되고 있다. 현재 국내에서 사용 가능한 Janus kinase (JAK)억제제(tofacitinib, filgotinib, upadacitinib)와 sphingosine-1-phosphate (S1P)수용체조절제(ozanimod)의 태반 내 약물 이동 및 분포에 대한 자료는 매우 부족하나 평균 300-500 Da의 저분자 합성 약물이므로 태반을 통하여 모체에서 태아로 전달이 가능한 약제로 생각된다. 소분자 제제 중국내에서 처음 염증성 장질환 치료제로 사용된 tofacitinib은 동물 실험에서 전신 피하부종(anasarca) 및 막성 심실중격 결손과 같은 기형이 관찰되었으나 투약 용량이 실제 임상 투여량의 약 73배, 6.2배에 달해 해석에 주의가 필요하다. 인체 사용에 대한 자료는 임상 시험에 우연히 보고된 사례나 소규모 증례 보고에 불과한데 가장 최근 보고된 연구들에서 임신 혹은 수태 기간 중 tofacitinib에 노출된 환자들에서 약물 사용에 따른 명확한 출산 및 신생아 합병증은 보고되지 않았다[17]. 하지만 인체에 대한 연구가 거의 없다는 점에서 유럽의 2023년 ECCO 가이드라인은 임신 기간 중 소분자 제제의 사용이 금기라고 하고 있으며 2023년 호주 가이드라인(Australian inflammatory bowel disease consensus statement for preconception, pregnancy and breast feeding) 역시 임신 전 중단하거나 다른 약제로 변경하도록 권고하고 있다[18,19]. S1P 수용체조절제는 아직까지 자료가 많지 않으나 2024년 보고된 임상시험에 우연히 포함된 78건의 임신부, 29건의 남성 환자의 파트너 임신 결과를 확인하였을 때 염증성 장질환 임산부 및 남성 환자의 파트너 임신 시 ozanimod 사용에 따른 조산 및 선천 기형 등 부작용은 확인되지 않았다[20]. 하지만 아직까지 인체를 대상으로 시행된 연구가 부족하며 일부 동물 연구에서 기형 유발 가능성이 시사되어 S1P수용체조절제도 임신 시도 3개월 전에 중단하는 것이 일반적으로 고려되고 있다. 정리한다면 소분자 제제는 아직까지 염증성 장질환 임산부에서 우연히 사용하였을 때 심각한 합병증은 보고되지 않았으나 인체에 대한 자료가 부족하다는 점 및 일부 동물 실험에서 선천 기형이 우려되는 결과가 확인되었다는 점 등을 바탕으로 추가적인 연구 결과가 확인될 때까지 임신을 준비하거나 혹은 임신 및 수유 중인 환자에서 중단해야 하는 약제로 생각된다(Table 1).
결 론
염증성 장질환은 주로 젊은 연령에서 발생하는 질환으로 환자들의 상당수가 치료를 하면서 임신과 출산을 경험하게 되며 이 시기 약제 사용의 안전성은 매우 중요한 문제이다. 현재까지 축적된 근거에 따르면 항종양괴사인자제제는 임신 기간 중 비교적 사용이 안전한 약제로 생각되며 최근 개발된 항인테그린제제와 항인터루킨-12/23제제 또한 항종양괴사인자와 비슷한 수준의 위험성을 가지는 약제로 보이나 추가적인 연구 결과가 필요할 것으로 생각된다. 소분자 제제는 태반을 통한 전달 가능성이 높고 동물 실험에서 기형 유발 가능성이 제기된 바 있으며 인체 사용 안전성에 대한 근거가 매우 부족하다. 따라서 현재 가이드라인에서는 임신 및 수유 기간 동안 소분자 제제의 사용을 권고하고 있지 않으며 임신을 계획하는 환자에서 사전에 중단하도록 하고 있다. 임신 중 약제 사용에 대해서는 향후 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각되며 실제 임상에서는 개별 환자의 질병 활성도, 약제에 대한 반응, 임신 계획 및 선호도를 종합적으로 고려하여 치료 전략을 수립하는 것이 바람직하다.
Notes
CONFLICT OF INTEREST
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
FUNDING
None.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
SEM: drafted, revised and approved.
ACKNOWLEDGEMENTS
None.