Key words: 비알코올성 지방간; 병발질환

Key words: Non alcoholic fatty liver disease; Comorbid diseases

서 론

비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 음주로 인한 간손상과 무관하지만 조직학적으로 알코올성 간 질환과 유사한 소견을 보이는 질환으로 단순지방간(simple steatosis)에서 염증반응이나 섬유화를 동반하는 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis), 더 나아가 간경변증, 간세포암에 이르기까지 다양한 범주를 포함하는 간 질환이다. NAFLD는 비만, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 고혈압, 고지혈증이 동반되는 대사증후군의 간내 발현(hepatic manifestation)으로 여겨지고 있으며 서구화되는 식생활, 운동량 부족, 생활습관의 변화로 인해 최근 꾸준히 증가, 성인 인구의 15~25% 정도까지 보고되고 있어 추후 만성 간 질환의 중요한 요인으로 자리 잡을 것으로 생각된다¹⁾. 최근 NAFLD와 다른 내과적 질환과의 연관성에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있는 시점에서 본 종설에서는 NAFLD가 다른 내과적 질환들에 미치는 영향과 연관성에 대해 알아보고자 한다.

비알코올성 지방간과 심혈관 질환 (NAFLD and cardiovascular disease)

NAFLD 존재 자체만으로 심혈관계 질환 발생위험이 증가하며 이것은 고혈압, 비만, 고지혈증, 제2형 당뇨병 같은 대사증후군이 동반되지 않더라도 유의하게 나타난다. 이런 현상은 NAFLD 발현이 대사증후군 진행의 초기에 시작되어 간내 인슐린저항성에 기여하고 질환이 진행될수록 전신적인 인슐린 저항성 상승에 기여한다는 추론을 가능케 한다. 그러나 이런 현상이 NAFLD에 동반될 수 있는 숨겨진 대사성 위험인자들에 의해 이루어지는 복합적인 기전에 의한 것인지 명확하게 밝혀지지 않았지만, 점점 NAFLD의 독립적 역할에 대한 관심이 높아지고 있다. 죽상경화성 혈관 질환을 진단하고 예측하는 표지자인 경동맥내중막두께(carotid artery intima-media thickness, IMT)가 정상군에 비해 NAFLD 환자에서 증가하고^2-4), 동맥경화의 초기지표이며 혈관 내피세포 기능이상(endothelial dysfunction)을 보여주는 상완동맥의 내피세포의 혈관확장능력(brachial artery endothelial flow-mediated vasodilatation)이 당뇨병이 없는 NAFLD 환자에서 감소하는데 이것은 NAFLD의 조직학적 증등도와 비례한 반면, 나이, 성별, 체질량지수, 인슐린 저항성 및 다른 대사증후군 인자들과 독립적인 것으로 나타나 의미가 있다^5-7). 또한, 죽상경화의 중요한 표지자인 관상동맥 석회화와 관련하여 석회화가 심할수록 심혈관계 질환 발생률이 높다고 알려져 있는데 비만, 고혈압, 제2형 당뇨병, 고지혈증이 없는 NAFLD 환자를 대상으로 한 연구에서 NAFLD군이 정상군에 비해 관상동맥 석회수치가 높고 NAFLD의 중증도와 상관관계가 있어 심혈관계 질환의 발생위험이 높을 것으로 생각된다⁸⁾. 최근 심혈관계 질환 발생의 예측인자로 관심을 받는 아포지질단백 A-I (ApoA-I)와 아포지질단백 B-100 (ApoB)의 비율(ApoB/A-I ratio)은 인슐린 저항과 지방대사이상을 포함하는 대사증후군을 평가하는 임상지표로 알려져 있다^9-11). 전당뇨병 환자에서 ApoB/A-I ratio와 NAFLD의 연관성을 본 국내 연구에서 전당뇨병 환자에서 NAFLD 발생과 ApoB/A-I ratio 증가가 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타나 NAFLD가 심혈관계 질환의 위험인자일 수 있음을 뒷받침해 주었다¹²⁾. NAFLD 유무에 따라 심혈관계 질환 유병률의 연관성을 보는 연구에서 NAFLD가 있는 당뇨병 환자가 NAFLD 없는 당뇨병 환자에 비해서 관상동맥 질환(23.0 vs. 15.5%), 뇌혈관 질환(17.2 vs. 10.2%), 말초혈관 질환(12.8 vs. 7.0%)의 발생이 더 많았고, 일반 성인을 대상으로 한 연구에서도 비만이나 다른 예후인자와는 독립적으로 NAFLD가 있는 환자에서 심혈관계 질환이 발생 빈도가 높았다¹³⁾. 심혈관계 질환의 위험인자로서의 NAFLD의 역할을 입증하는 명확한 작용기전은 없지만 몇 가지 가설들이 제안되고 있다. 첫째, NAFLD가 인슐린 저항성과 혈청 콜레스테롤 및 중성지방의 증가를 특징으로 하는 이상지질혈증을 증가 및 악화시켜 죽상경화를 가속화 시키고¹⁴⁾ 둘째, 산화스트레스(oxidative stress)에 의한 간 손상과 사이토카인 발생 및 만성적, 잠재적 염증의 증가로 죽상경화가 악화되며^15-17) 셋째, 항동맥경화 사이토카인으로 알려져 있는 adiponectin의 감소와 pro-atherogenic factor의 증가로 인해 죽상경화를 진행시킬 수 있다^18,19). 종합하면 NAFLD는 죽상경화성 질환의 조기 지표로서 대사증후군의 심혈관계 질환의 유병률과 사망률을 높이는데 전통적인 위험인자와는 독립적으로 연관성이 있고 최근 다수의 연구에서 증명되고 있어 NAFLD 환자에 접근함에 있어 간 질환적 측면과 심혈관계 질환의 동반 가능성까지 살피는 인식의 전환이 필요하다.

비알코올성 지방간과 만성콩팥병 (NAFLD and chronic kidney disease)

미세알부민뇨는 당뇨병 환자에서 사구체 손상의 조기 표지자이며, 혈관 질환과 신병증(nephropathy)의 발생의 위험요소로 알려져 있다. 정상 알부민뇨 배설은 하루 30 mg 이하로 미세알부민뇨는 소변내 배설율이 20 μg/min에서 199 μg/min으로 정의하며 24시간 소변검사에서 배설되는 알부민 양으로는 30~299 mg/24 hr, 알부민/크레아티닌 비는 30~299 μg/mg에 해당한다²⁰⁾. 인슐린 저항성 상승은 미세알부민뇨 발생의 중요한 병리기전인 신장 내피세포 손상을 유도하고 미세알부민뇨를 동반, 만성콩팥병(chronic kidney disease, CKD) 발생을 증가시킨다^21-23). 이런 결론은 NAFLD가 있는 당뇨병 환자에서 NAFLD가 없는 환자에 비해 만성콩팥병 유병률이 더 높다는 역학조사결과를 토대로 시작되었는데²⁴⁾ 고혈압과 당뇨병이 없는 성인 남자를 대상으로 한 최근 국내 연구에서도 Gamma glutamyl transferase (GGT) 값이 증가된 NAFLD 환자에서 대사성 증후군과 관계없이 만성콩팥병의 발생 위험이 증가되었고²⁵⁾, 새롭게 진단된 전당뇨병 환자 및 제2형 당뇨병 환자에서 NAFLD가 미세알부민뇨의 발생의 독립적인 위험 요인으로서 NAFLD와 미세알부민뇨의 연관성을 보여주었다²⁶⁾. NAFLD가 만성콩팥병을 유발시키는 확실한 기전은 알려져 있지 않지만 간에서 생성되는 reactive oxygen species, TNF-α, IL-6, PAI-1과 같은 염증성 싸이토카인 등의 분비증가가 관련이 있다^27,28). 하지만 NAFLD와 만성콩팥병 간의 인과관계를 설명하기에 아직까지 임상연구가 부족한 실정이어서 앞으로 NAFLD가 신 질환의 발병과 진행 및 악화에 미치는 역할에 대한 추가적인 연구가 필요하겠다.

비알코올성 지방간과 만성 간 질환 (NAFLD and Chronic liver disease)

만성 C형 간염 환자에서 비알코올성 지방간 및 지방간염의 유병률은 각각 40~86%와 5~18%로 알려져 있다^29,30). NAFLD가 만성 C형 간염에 의한 간섬유화 진행을 조장하고 인터페론 반응률을 낮추는데 이는 인슐린저항성에 의한 간내 지방축적 때문으로 생각된다^31,32). 이런 현상은 HCV 유전자형에 따라 다르며 특별히 제3형 유전자형이 관계가 있다³²⁾. 섬유화를 진행시키는 기전에 대해 인슐린 저항성이 작용하고 있고, TGF-β, leptin, TNF-α 등의 섬유화 촉진 싸이토카인이 간성상세포 증식에 영향을 준다고 알려져 있다^33,34).

NAFLD의 유병률이 높아짐에 따라 일부 진행 가능한 고위험군에서 간경변증 발생 증가가 예상된다. NAFLD 환자의 병리학적 경과를 평균 3.2년 동안 살펴 본 연구에서 37%는 섬유화가 진행되었고, 34%는 유지되며 29%는 호전을 보였는데 그 중 3~5%에서 간경변증이 발생했다³⁵⁾. 다른 연구에서는 초기에 비알코올성 지방간염 소견을 보인 경우 15~22% 정도로 높은 확률에서 간경변증으로 진행했다^36,37). 현재까지 간경변증의 뚜렷한 원인을 찾을 수 없을 때 가장 흔한 원인으로 NAFLD를 고려해야 하며 다른 원인의 간경변증 환자와 비교하여 비만, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증 등 대사증후군의 임상양상이 더 흔하게 보인다는 점을 간과해서는 안되겠다. 국내 NAFLD 진행의 기전은 고도비만 인구가 많은 서양환자와 차이가 있을 것으로 예상되며 유전적, 환경적 차이가 존재할 것으로 생각되나 향후 추가 연구가 필요한 부분이다. 간세포암은 비알코올성 지방간염 환자에서 중요한 사망원인으로 비알코올성 지방간염에 의한 간경변증에서 간암 발생률은 4~7%로 보고되었다. 비알코올성 지방간염에 의한 간암 발생기전으로 지방간 자체의 영향이 다른 원인에 의한 간경변증보다 더 우월하게 작용한다. 즉, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증에 의한 활성 산소, 지질의 과산화, 지방산의 축적이 발암요소로 생각되며 이 역시 NAFLD의 병태생리와 관련이 있다. 현재까지 NAFLD는 바이러스 간염 및 알코올 같이 잘 알려진 간암 위험인자에 비해 상대적 위험도는 낮지만 향후 중요한 원인이 될 가능성이 많아 예방과 조절을 위해 연관 인자들의 연구가 필요하다.

비알코올성 지방간과 대사증후군 (NAFLD and metabolic syndrome)

NAFLD 환자의 약 90%에서 대사증후군 요소 중 한 가지 이상을 가지고 있고 약 33%는 대사증후군의 진단 기준을 만족하며³⁸⁾, 역으로 대사증후군은 NAFLD의 발병 위험을 높인다³⁹⁾. 대사증후군 발생에 있어 인슐린 저항성, 고인슐린혈증을 기전으로 하는 것과 같이 NAFLD의 발병기전에도 인슐린 저항성과 고인슐린혈증이 가장 중요한 역할을 한다⁴⁰⁾. 특히 중심성 비만은 인슐린 저항성 및 NAFLD와 명확한 관련이 있고 비만은 알코올 소비와 관계 없이 지방간 유병률을 높이며⁴¹⁾ 간섬유화를 진행시키는 독립적인 예측인자다^42,43).

특별히 제2형 당뇨병은 NAFLD의 발병 및 진행 정도는 밀접한 관련이 있고, 비만을 동반한 제2형 당뇨병 환자들 중 약 50% 이상에서 NAFLD가 존재한다⁴¹⁾. 당뇨병뿐 아니라 전당뇨병(내당능 장애, 공복혈당장애)에서도 NAFLD가 관련이 있고, 제2형 당뇨병 가족력이 있으면 NAFLD 발병 위험이 높아진다⁴¹⁾. 당뇨병 및 NAFLD 환자의 사망률 상승에 두 질환이 서로 상승작용을 하고 있어 이들 질환의 치료에 함께 염두에 두어야 한다⁴⁴⁾.

혈중 중성지방과 HDL 콜레스테롤은 인슐린 작용에 의해 조절되는데, 인슐린 저항성이 있을 때 혈중 중성지방 증가와 HDL 콜레스테롤의 감소 소견이 보인다. NAFLD 환자에서 혈중 중성지방치 증가와 HDL 콜레스테롤이 의미있게 감소하였는데⁴⁵⁾ HDL 수치가 감소되어 있는 경우 NAFLD 발병 위험이 약 2배 이상 된다고 한다⁴⁶⁾. NAFLD 환자를 5~8년간 관찰한 코호트 연구들은 제2형 당뇨병, 전당뇨병, 고지질혈증, 고혈압발생이 증가되는 것을 관찰하였고, 이는 비만이나 대사질환에 영향을 줄 수 있는 다른 요인들을 배제한 상태에서 나온 결과라 주목할만하다^47-49). 특별히 비만에 의한 영향보다도 NAFLD 동반유무가 수년 후 당뇨병 같은 대사증후군 발생을 예견하는데 보다 강력한 예측인자로 쓰일 수 있다는 가능성을 보여주었다. 향후 다른 인자를 제어하고 독립적 NAFLD의 영향이 증명되어야 할 것이다. 종합적으로 NAFLD는 인슐린 저항성, 대사증후군 관련 질환들과 밀접한 관련이 있으나 명확한 인과관계 규명을 위해서 보다 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.

결 론

NAFLD는 인슐린 저항성과 밀접한 관련이 있고, 대사증후군의 간내 발현으로 발생 빈도가 증가하는 가운데 다른 대사성 전신질환들과 연관이 깊다는 연구들을 통해 단순히 만성 간질환으로 국한시키기 보다는 전신적 대사질환으로 인식을 새롭게 해야 한다.

NAFLD 자체가 간경변증이나 간세포암 같은 진행성 간 질환으로 발전될 수 있으며 많은 전신적 대사 질환의 진행 및 악화 요소로 작용한다는 사실에 주목하여 현재까지 불명확한 병태생리에 관한 연구들이 필요할 것으로 생각된다.

References

REFERENCES

1. Park SH, Jeon WK, Kim SH, Kim HJ, Park DI, Cho YK, Sung IK, Sohn CI, Keum DK, Kim BI. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease among Korean adults. J Gastroenterol Hepatol 21:138–1432006.
[Article] [PubMed]

2. Brea A, Mosquera D, Martin E, Arizti A, Cordero JL, Ros E. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with carotid atherosclerosis: a case-control study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25:1045–10502005.
[Article] [PubMed]

3. Fracanzani AL, Burdick L, Raselli S, Pedotti P, Grigore L, Santorelli G, Valenti L, Maraschi A, Catapano A, Fargion S. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Med 121:72–782008.
[Article] [PubMed]

4. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Zenari L, Zoppini G, Falezza G. Relation of nonalcoholic hepatic steatosis to early carotid atherosclerosis in healthy men: role of visceral fat accumulation. Diabetes Care 27:2498–25002004.
[Article] [PubMed]

5. Villanova N, Moscatiello S, Ramilli S, Bugianesi E, Magalotti D, Vanni E, Zoli M, Marchesini G. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 42:473–4802005.
[Article] [PubMed]

6. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 109(23 Suppl 1):III27–III322004.
[Article] [PubMed]

7. Schindhelm RK, Diamant M, Dekker JM, Tushuizen ME, Teerlink T, Heine RJ. Alanine aminotransferase as a marker of non-alcoholic fatty liver disease in relation to type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Diabetes Metab Res Rev 22:437–4432006.
[Article] [PubMed]

8. Kim DH, Choi SY, Park EH, Yang JI, Kim W, Kim YJ, Yoon JH, Lee HS, Shin CS, Cho SH, Oh BH. Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) as a risk factor of coronary heart disease; relation of NAFLD to coronary artery calcification score by multi- detector computed tomography: The 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver Milan, Italy. 2008.

9. Pitsavos C, Panagiotakos DB, Skoumas J, Papadimitriou L, Stefanadis C. Risk stratification of apolipoprotein B, apolipoprotein A1, and apolipoprotein B/AI ratio on the prevalence of the metabolic syndrome: the ATTICA study. Angiology 59:335–3412008.
[Article] [PubMed]

10. Lind L, Vessby B, Sundström J. The apolipoprotein B/AI ratio and the metabolic syndrome independently predict risk for myocardial infarction in middle-aged men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26:406–4102006.
[Article] [PubMed]

11. Holme I, Aastveit AH, Jungner I, Walldius G. Relationships between lipoprotein components and risk of myocardial infarction: age, gender and short versus longer follow-up periods in the Apolipoprotein MOrtality RISk study (AMORIS). J Intern Med 264:30–382008.
[Article]

12. Lee JA, Jang SH, Min JH, Kim TW, Jeong WS, Shim CN, Heo WJ, Jung MJ, Lee HA, Cho YK, Hong HP. The relationship between the ApoB/ApoA-I ratio and non-alcoholic fatty liver disease in prediabetic patients. Korean J of Med 78:191–1972010.

13. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Poli F, Scala L, Tessari R, Zenari L, Falezza G. Increased prevalence of cardiovascular disease in Type 2 diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease. Diabet Med 23:403–4092006.
[Article] [PubMed]

14. Yki-Järvinen H, Westerbacka J. The fatty liver and insulin resistance. Curr Mol Med 5:287–2952005.
[Article] [PubMed]

15. McCullough AJ. Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 40(Suppl 1):S17–S292006.
[Article] [PubMed]

16. Marchesini G, Marzocchi R, Agostini F, Bugianesi E. Nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol 16:421–4272005.
[Article] [PubMed]

17. Neuschwander-Teri BA. Nonalcoholic steatohepatitis and the metabolic syndrome. Am J Med Sci 330:326–3352005.
[Article] [PubMed]

18. Matsuzawa Y, Funahashi T, Kihara S, Shimomura I. Adiponectin and metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:29–332004.
[Article] [PubMed]

19. Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, Rifai N, Hu FB, Rimm EB. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA 291:1730–17372004.
[Article] [PubMed]

20. Gross JL, de Azevedo MJ, Silveiro SP, Canani LH, Caramori ML, Zelmanovitz T. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care 28:164–1762005.
[Article] [PubMed]

21. Satchell SC, Tooke JE. What is the mechanism of microalbuminuria in diabetes: a role for the glomerular endothelium? Diabetologia 51:714–7252008.
[Article] [PubMed] [PMC]

22. Chen J, Muntner P, Hamm LL, Jones DW, Batuman V, Fonseca V, Whelton PK, He J. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med 140:167–1742004.
[Article] [PubMed]

23. Lin CC, Liu CS, Li TC, Chen CC, Li CI, Lin WY. Microalbuminuria and the metabolic syndrome and its components in the Chinese population. Eur J Clin Invest 37:783–7902007.
[Article] [PubMed]

24. Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, Franchini M, Zoppini G, Muggeo M. Increased risk of CKD among type 2 diabetics with nonalcoholic fatty liver disease. J Am Soc Nephrol 19:1564–15702008.
[Article] [PubMed] [PMC]

25. Chang Y, Ryu S, Sung E, Woo HY, Oh E, Cha K, Jung E, Kim WS. Nonalcoholic fatty liver disease predicts chronic kidney disease in nonhypertensive and nondiabetic Korean men. Metabolism 57:569–5762008.
[Article] [PubMed]

26. Hwang ST, Cho YK, Yun JW, Park JH, Kim HJ, Park DI, Sohn CI, Jeon WK, Kim BI, Rhee EJ, Oh KW, Lee WY, Jin W. Impact of non-alcoholic fatty liver disease on microalbuminuria in patients with prediabetes and diabetes. Intern Med J 40:437–4422010.
[Article] [PubMed]

27. Wolf G, Chen S, Han DC, Ziyadeh FN. Leptin and renal disease. Am J Kidney Dis 39:1–112002.
[Article] [PubMed]

28. Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, D'Agati VD. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int 59:1498–15092001.
[Article] [PubMed]

29. Asselah T, Rubbia-Brandt L, Marcellin P, Negro F. Steatosis in chronic hepatitis C: why does it really matter? Gut 55:123–1302006.
[Article] [PubMed] [PMC]

30. Conjeevaram HS, Kleiner DE, Everhart JE, Hoofnagle JH, Zacks S, Afdhal NH, Wahed AS. Race, insulin resistance and hepatic steatosis in chronic hepatitis C. Hepatology 45:80–872007.
[Article] [PubMed]

31. Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A, Tripodi MF, Utili R, Ruggiero G. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Hepatology 33:1358–13642001.
[Article] [PubMed]

32. Bugianesi E, Marchesini G, Gentilcore E, Cua IH, Vanni E, Rizzetto M, George J. Fibrosis in genotype 3 chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease: role of insulin resistance and hepatic steatosis. Hepatology 44:1648–16552006.
[Article] [PubMed]

33. Gabriel A, Ziolkowski A, Radlowski P, Tomaszek K, Dziambor A. Hepatocyte steatosis in HCV patients promotes fibrosis by enhancing TGF-beta liver expression. Hepatol Res 38:141–1462008.
[Article] [PubMed]

34. Piche T, Vandenbos F, Abakar-Mahamat A, Vanbiervliet G, Barjoan EM, Calle G, Giudicelli J, Ferrua B, Laffont C, Benzaken S, Tran A. The severity of liver fibrosis is associated with high leptin levels in chronic hepatitis C. J Viral Hepat 11:91–962004.
[Article] [PubMed]

35. Adams LA, Sanderson S, Lindor KD, Angulo P. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol 42:132–1382005.
[Article] [PubMed]

36. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 116:1413–14191999.
[Article] [PubMed]

37. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, Kechagias S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 44:865–8732006.
[Article] [PubMed]

38. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, Melchionda N, Rizzetto M. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 37:917–9232003.
[Article] [PubMed]

39. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nakagawa T, Taniguchi H, Fujii K, Omatsu T, Nakajima T, Sarui H, Shimazaki M, Kato T, Okuda J, Ida K. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med 143:722–7282005.
[Article] [PubMed]

40. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Bugianesi E, Lenzi M, McCullough AJ, Natale S, Forlani G, Melchionda N. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes 50:1844–18502001.
[Article] [PubMed]

41. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Sponseller CA, Hampton K, Bacon BR. Interim results of a pilot study demonstrating the early effect of the PPAR-gamma ligand rosiglitazone on insulin sensitivity, aminotransferase, hepatic steatosis and body weight in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Heptol 38:434–4402003.
[Article]

42. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 346:1221–12312002.
[Article] [PubMed]

43. Dixon JB, Bhathal PS, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 121:91–1002001.
[Article] [PubMed]

44. Adams LA, Harmsen WS, St Sauver JL, Charatcharoewitthaya P, Enders FB, Therneau T, Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease increase risk of death among patient with diabetes: a community-based cohort study. Am J Gastroenterol 105:1567–15732010.
[Article] [PubMed] [PMC]

45. Seppälä-Lindroos A, Vehkavaara S, Häkkinen AM, Goto T, Westerbacka J, Sovijärvi A, Halavaara J, Yki-Järvinen H. Fat accumulation in the liver is associated with defects in insulin suppression of glucose production and serum free fatty acids independent of obesity in normal men. J Clin Endocrinol Metab 87:3023–30282002.
[Article] [PubMed]

46. Struben VM, Hespenheide EE, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis and cryptogenic cirrhosis within kindreds. Am J Med 108:9–132000.
[Article] [PubMed]

47. Friis-Liby I, Aldenborg F, Jerlstad P, Rundström K, Björnsson E. High prevalence of metabolic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol 39:864–8692004.
[Article] [PubMed]

48. Fan JG, Li F, Cai XB, Peng YD, Ao QH, Gao Y. Effects of nonalcoholic fatty liver disease on the development of metabolic disorders. J Gastroenterol Hepatol 22:1086–10912007.
[Article] [PubMed]

49. Shibata M, Kihara Y, Taguchi M, Tashiro M, Otsuki M. Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for type 2 diabetes in middle-aged Japanese men. Diabetes Care 30:2940–29442007.
[Article] [PubMed]