급속히 진행하는 피부 박리와 점막 병변을 보인 87세 여자
An 87-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Epidermal Detachment and Mucosal Involvement
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Trans Abstract
Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are rare but life-threatening severe cutaneous adverse reactions characterized by extensive epidermal necrosis and mucosal involvement. Allopurinol is a major causative drug in Asian populations and is strongly associated with HLA-B*58:01. Early recognition of clinical warning signs, including fever, painful skin lesions, mucosal involvement, and rapidly progressive epidermal detachment, is essential because delayed diagnosis may increase mortality. This article reviews the clinical manifestations, diagnostic approach, HLA associations, and current treatment strategies of SJS/TEN, illus-trated by a case of allopurinol-induced SJS/TEN overlap in an HLA-B*58:01-negative older patient.
증례: 87세 여자가 3일 전부터 발생한 전신 피부 발진으로 응급실에 내원하였다. 환자는 당뇨병과 이상지질혈증으로 약물 치료 중이었으며 피부 증상 발생 약 3주 전 우측 발 통풍으로 allopurinol 200 mg을 새롭게 복용하기 시작하였다. 그 외 최근 새롭게 추가된 약물은 없었다. 환자는 가려움을 동반한 피부 발진이 목 아래 부위에서 시작되어 이후 얼굴, 상지 및 몸통으로 점차 확대되었다. 이후 피부 박리가 발생하기 시작하였으며 구강 점막 통증과 점막 탈락이 동반되었다. 통증으로 인해 식이 섭취가 어려운 상태였으며 최근 여행력이나 벌레 물림 병력은 없었다. 내원 당시 혈압은 110/60 mmHg, 맥박수는 분당 108회, 체온은 37.7℃로 발열이 관찰되었다. 환자는 전신 쇠약감과 함께 피부 통증을 호소하였고 구강 점막 통증으로 경구 섭취가 어려운 상태였다. 신체 진찰에서 얼굴, 목, 몸통 및 사지를 포함한 광범위한 홍반성 피부 병변과 표피 박리가 관찰되었고 구강 점막 미란 및 탈락 소견이 동반되어 있었다. 입원 기간 중 피부 박리 범위는 흉부, 등, 목 및 사지로 점차 확대되었으며 성인의 9분법(rule of nines)을 이용하여 전면 몸통 약 9%, 후면 몸통 약 9%와 목 및 우측 상지 일부를 포함하여 최대 약 20%의 체표면적을 침범하는 광범위한 표피 박리와 재상피화 병변이 혼재 된 양상을 보였다(Fig. 1). 혈액 검사에서는 백혈구 7.99×103/μL, 호중구 분율 95.0%, 호산구 분율 1.4%, 혈색소 9.3 g/dL, aspartate aminotransferase 91 IU/L, alanine aminotransferase 65 IU/L, lactate dehydrogenase 384 IU/L, alkaline phosphatase 170 IU/L, C-reactive protein 144.2 mg/L로 상승 소견을 보였다. 또한 저나트륨혈증(Na, 126 mEq/L)과 creatinine 1.07 mg/dL, estimated glomerular filtration rate 48.5 mL/min/1.73 m2로 경도의 신기능 저하가 동반되어 있었다. 혈당은 296-304 mg/dL로 상승되어 있었으며 bicarbonate는 27.6 mmol/L였다. 흉부 영상에서는 활동성 폐 병변은 관찰되지 않았다. 입원 중 말초 혈액을 이용한 real-time polymerase chain reaction 방법으로 HLA-B*58:01유전자 검사를 시행하였으며 검사 결과는 음성이었다. 본 증례에서는 피부 조직 검사는 시행하지 않았으며 약물 노출 시기와 진행성 피부 박리 및 점막 침범 양상을 종합하여 allopurinol 유발 Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) overlap으로 진단하였다. 본 증례에서 allopurinol의 Algorithm of Drug Causality for Epidermal Necrolysis (ALDEN) 점수는 6점 (probable)으로 평가되었으며 약제 투여 후 19일에 증상이 발생한 전형적인 잠복기와 allopurinol이 SJS/TEN의 대표적인 고위험 약제라는 점이 인과성을 뒷받침하였다. 입원 당시 SCORTEN은 연령(> 40세), 표피 박리 면적(> 10%), 혈당(> 252 mg/dL)에 해당하여 총 3점으로 평가되었으며 예측 사망률은 약 35%였다. 이후 allopurinol은 즉시 중단하였으며 피부 병변의 진행을 억제하기 위하여 dexamethasone 5 mg을 하루 3회 5일간 정맥 투여한 후 2일간 하루 2회, 1일간 하루 1회로 점진적으로 감량하였다. 이후 경구 prednisolone으로 전환하여 3일간 30 mg/day, 2일간 20 mg/day, 7일간 10 mg/day로 점진적으로 감량하였다. 또한 intravenous immunoglobulin (IVIG; LivGamma®; SK plasma, Seongnam, Korea) 0.4 g/kg/day를 5일간 투여하였다. 전신 스테로이드와 함께 적극적인 상처 관리, 통증 조절 및 점막 치료를 시행하였다. 안과 협진에서 결막염 및 각막 병변이 확인되어 점안 치료를 유지하였고 이비인후과 협진을 통해 구강 및 상기도 점막 병변에 대한 평가를 시행하였다. 입원 기간 중 광범위한 피부 박리에 대해 지속적인 드레싱 치료를 시행하였으며 피부 병변은 점차 재상피화되었다. 그러나 구강 점막 통증으로 인해 충분한 경구 섭취가 어려워 일시적으로 비위관 영양 공급을 유지하였다. 이후 전신 상태와 피부 병변이 점차 호전되어 요양병원으로 전원되었다. 본 증례 보고는 강동성심병원 기관생명윤리위원회의 심의 면제 승인을 받았다(IRB No. KANGDONG 2026-07-010). 또한 본 증례 및 임상 사진의 학술지 게재에 대하여 환자 법정 대리인으로부터 서면 동의를 취득하였다.
본 론
질환 개요 및 역학
SJS와 TEN은 광범위한 각질세포 괴사와 표피 박리를 특징으로 하는 중증 약물 이상 반응(severe cutaneous adverse reaction, SCAR)이다. 표피 박리 범위에 따라 체표면적의 10% 미만은 SJS, 10-29%는 SJS/TEN overlap, 30% 이상은 TEN으로 분류한다[1].
Clinical photographs demonstrating extensive epidermal necrosis and detachment in allopurinol-associated Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis overlap. Large detached sheets of necrotic epidermis with underlying re-epithelializing areas are noted. The maximum detached epidermal area was retrospectively estimated to involve approximately 20% of the total body surface area using the adult rule of nines.
SJS/TEN의 발생률은 낮으나 높은 사망률과 장기 후유증으로 인하여 임상적으로 중요하다. 연간 발생률은 국가별 차이가 있으나 SJS는 인구 백만 명당 약 2.5-9.2명, TEN은 약 0.9-1.9명 수준으로 보고된다. 한국에서는 연간 발생률은 SJS가 인구 백만 명당 약 4-5명, TEN은 약 1명 수준으로 알려져 있다. 사망률은 질환의 중증도에 따라 차이를 보이며 한국에서는 SJS의 병원 내 사망률이 약 5.7%, TEN은 약 15.1%로 보고되었다. 또한 장기 생존자에서도 안구 후유증, 피부 및 손발톱 후유증이 남을 수 있어 조기 진단과 치료가 중요하다[2].
SJS/TEN의 주요 원인 약제로는 allopurinol, 항경련제, sulfonamide 계열 항생제 및 NSAIDs 등이 알려져 있다. 특히 아시아 다국가 코호트 연구에서는 carbamazepine, allopurinol, phenytoin, lamotrigine 및 sulfamethoxazole이 가장 흔한 원인 약제로 보고되었으며 allopurinol은 전체 SJS/TEN의 약 19.7%를 차지하는 주요 원인 약제로 확인되었다[3]. 본 증례에서도 환자는 allopurinol 복용 약 3주 후 점막 침범과 진행성 표피 박리를 동반한 SJS/TEN overlap 양상을 보였다.
임상 양상
SJS/TEN은 대개 원인 약제 노출 후 4-28일 이내 발생하며, 초기에는 두통, 인후통, 기침, 근육통 등 비특이적 증상이 선행할 수 있다. 이후 수일 내 피부 병변이 빠르게 진행하며 편평한 비전형 표적 병변이나 홍반성, 자반성 반점이 융합되고 수포와 표피 박리로 진행한다. 피부 통증, 빠르게 진행하는 광범위 발진, 점막염 및 표피 박리는 SJS/TEN을 시사하는 중요한 임상 단서이다[4].
SJS/TEN에서는 피부 병변뿐 아니라 점막 침범 여부를 반드시 확인해야 한다. 입술, 구강, 인두, 호흡기, 위장관 및 비뇨생식기 점막까지 침범할 수 있으며 점막 괴사와 미란으로 인하여 심한 통증과 영양 섭취 장애가 발생할 수 있다. 안구 침범 역시 흔하며, 급성기에는 결막염이나 각막 병변으로 나타날 수 있고 장기적으로는 만성 건성안, 각막염, 각막 손상 및 결막 유착 등의 장기 후유증으로 이어질 수 있어 조기 안과 평가가 중요하다. 후각 및 미각 이상(dysosmia, dysgeusia) 역시 점막 침범 후유증으로 보고된다.
진단적 접근
진단은 임상 양상과 약물 노출력을 종합하여 이루어진다. 현재 SJS/TEN에 대해 명확히 확립된 진단 기준은 없으며 실제 임상에서는 최근 약물 노출력과 특징적인 피부 및 점막 병변을 기반으로 진단하게 된다. 특히 allopurinol, 항경련제, sulfonamide 계열 항생제와 같은 고위험 약제는 투약 시작 후 대개 1-8주 이내 SJS/TEN을 유발할 수 있으며 allopurinol은 특히 투약 초기 2개월 이내 발생 위험이 높은 것으로 알려져 있다. 최근 고위험 약제 노출과 함께 발열, 피부 통증, 두 개 이상의 점막 침범, 급속히 진행하는 홍반성 또는 비전형적 표적양 병변 및 광범위한 표피 박리 소견은 SJS/TEN을 강하게 시사한다[4]. 또한 여러 약제를 동시에 복용한 환자에서는 SJS/TEN에 특화된 약물 인과성 평가 도구인 ALDEN을 이용하여 원인 약제와의 인과성을 체계적으로 평가할 수 있다[4]. ALDEN은 약물 투여와 증상 발생 사이의 시간적 관계, 약물의 체내 존재 여부, 과거 노출력, 약물 중단 후 경과, 해당 약물의 SJS/TEN 위험도 및 다른 원인 약제의 가능성을 종합하여 점수를 산정하며, 본 증례에서 allopurinol의 ALDEN 점수는 6점(probable) 으로 평가되어 원인 약제로 판단하였다.
피부 조직 검사는 진단 및 감별 진단에 도움을 줄 수 있으며 전층 표피 괴사(full-thickness epidermal necrosis)와 각질 세포 세포자멸사(apoptosis)가 특징적으로 관찰된다. 그러나 SJS/TEN의 진단은 기본적으로 임상 양상과 약물 노출력을 기반으로 이루어지며, 진단에 조직 검사가 반드시 필수적인 것은 아니다. 특히 조직 검사 결과를 기다리는 동안 원인 약제 중단이 지연되어서는 안 되므로 임상적으로 의심될 경우 즉각적인 약제 중단과 전신 지지 치료가 우선되어야 한다.
감별 진단으로는 다형홍반(erythema multiforme major), reactive infectious mucocutaneous eruption, 전신 수포성 고정약진(generalized bullous fixed drug eruption), 포도알균 화상피부증후군(Staphylococcal scalded skin syndrome), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 약물반응호산구증가증후군(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) 등이 중요하다. 다형홍반은 중심부, 중간부 및 외곽부로 구성된 전형적인 표적 병변이 특징적인 반면 SJS/TEN은 편평한 비전형적 표적양 병변과 광범위한 점막 침범이 특징적이다. Nikolsky sign은 SJS/TEN에서 흔히 관찰되지만 특이적인 소견은 아니다.
진단에서 중요한 점은 단순히 발진의 범위가 아니라 분리 되었거나 박리된 표피 면적을 기준으로 SJS, SJS/TEN overlap, TEN을 구분한다는 것이다. 전신 상태를 기반으로 한 예후 평가 역시 중요하다. 가장 널리 사용되는 예후 평가 도구는 SCORTEN으로 연령(> 40세), 심박수(> 120/min), 악성 종양 여부, 박리 표피 면적 (> 10%), 혈청 BUN (> 28 mg/dL), glucose (> 252 mg/dL), bicarbonate (< 20 mmol/L) 등 7개 항목으로 구성되며 점수가 높을수록 사망률이 증가한다. 일반적으로 SCORTEN 3점은 약 35%, SCORTEN 5점은 약 90%의 예측 사망률과 연관된다[2].
원인 약제와 HLA 유전적 연관성
SJS/TEN의 가장 중요한 원인은 약물이며 항경련제, 항생제, 비스테로이드성 소염진통제 및 allopurinol 등이 대표적인 원인 약제로 알려져 있다(Table 1). 국내 연구들에서도 allopurinol, carbamazepine, lamotrigine 등이 주요 원인 약제로 반복적으로 보고되었으며 동아시아권에서는 methazolamide 및 dorzolamide와 같은 carbonic anhydrase inhibitor 계열 약제와 관련된 SJS/TEN 역시 비교적 특징적으로 보고된다. 최근에는 SJS/TEN 발생에 특정 약물과 HLA유전자 간 연관성이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 약물별로 특징적인 HLA 연관성이 반복적으로 보고되고 있다. carbamazepine과 HLA-B15:02, methazolamide와 HLA-B*59:01, abacavir와 HLA-B*57:01 등의 연관성이 잘 알려져 있다[4,5].
Major causative drugs and associated HLA alleles in SJS/TEN
이 중에서 allopurinol은 아시아권에서 SJS/TEN의 대표적인 원인 약제로 알려져 있으며 특히 HLA-B*58:01 과의 강한 연관성이 반복적으로 보고되어 왔다. 2005년 Hung 등[6]은 Han Chinese 환자에서 allopurinol 유발 SCAR 환자의 대부분이 HLA-B*58:01 을 보유하고 있음을 보고하였으며, 이후 한국인 연구에서도 HLA-B*58:01 과 allopurinol 유발 SCAR 간의 강한 연관성이 확인되었다[6,7]. 또한 대만의 전향적 연구에서는 allopurinol 투약 전 HLA-B*58:01 선별 검사를 시행한 결과 역사적 대조군에서 예상되던 SCAR 발생이 관찰되지 않아 유전자 기반 예방 전략의 임상적 유효성을 보여주었다[8]. 이에 따라 현재 국내에서도 allopurinol 투약 전 HLA-B*58:01 선별 검사가 급여 적용되고 있으며 만성 신질환 환자 등 고위험군에서는 투약 전 유전자 검사가 권고되고 있다.
그러나 HLA-B*58:01 은 allopurinol 유발 SCAR의 가장 중요한 유전적 위험 인자임에도 불구하고 음성 환자에서도 드물게 SJS/TEN이 발생할 수 있다[9]. 이에 따라 최근에는 HLA-B*58:01 외에도 고령, 신기능 저하, 초기 고용량 사용 등 비유전적 위험 인자에 대한 관심이 증가하고 있다. 특히 allopurinol의 활성 대사체인 oxypurinol은 신장을 통해 배설되므로 신기능 저하 환자에서는 약물 축적 및 면역 반응 증가 가능성이 제시되어 왔다. 실제 Hung 등[6]의 연구에서도 만성 신기능 저하 환자에서 allopurinol-SCAR 위험이 증가하였으며 최근 연구들에서는 초기 allopurinol 용량과 creatinine clearance 간의 관계 역시 과민 반응 발생 위험과 연관될 가능성이 보고되고 있다. 본 증례 역시 고령과 경도의 신기능 저하가 동반된 상태에서 allopurinol 200 mg/day를 복용 중이었다는 점에서 이러한 비유전적 위험 인자의 영향을 시사한다.
치료 및 임상적 의의
SJS/TEN 치료에서 가장 중요한 원칙은 원인 약제의 즉각적인 중단과 적극적인 보존적 치료이다. 여러 연구에서 원인 약제 중단이 지연될수록 사망률이 증가하는 것으로 보고되었으며, 특히 allopurinol과 같이 반감기가 긴 약제에서는 조기 중단의 중요성이 더욱 강조된다. 국제 전문가 합의에서는 SJS/TEN의 광범위한 피부 장벽 손상과 점막 침범으로 인해 보존적 치료를 가장 중요한 치료 원칙으로 강조하고 있으며 광범위한 피부 박리 환자는 화상 환자와 유사한 집중 치료가 필요하다고 제시하였다. 특히 경험 있는 전문 치료 환경에서 피부과, 중환자의학과 및 안과를 포함한 다학제 접근이 권고된다. 보존적 치료에는 체액 및 전해질 보충, 통증 조절, 영양 공급, 상처 관리가 포함된다. 피부 병변은 비유착성 드레싱과 바세린 기반 도포제를 이용한 보존적 처치가 권고되며 박리된 표피를 일률적으로 제거하는 적극적 절제술은 일반적으로 권고되지 않는다. 특히 피부 박리 부위와 각종 카테터는 패혈증의 중요한 감염 경로가 될 수 있어 철저한 감염 관리가 중요하며 예방적 전신 항생제의 일률적 사용은 권고되지 않고 임상적 감염 또는 패혈증이 의심되는 경우에 선택적으로 사용하도록 권고된다[4,10].
안구 침범은 급성기뿐 아니라 장기 후유증과도 밀접하게 연관되어 있어 조기 안과 협진이 중요하다. 인공눈물, 점안 연고 및 결막 유착 방지를 위한 반복적인 평가와 처치가 필요하다. 또한 구강 및 인두 점막 침범은 심한 통증과 영양 섭취 장애를 유발할 수 있어 필요시 비위관 영양 공급이 고려된다. 본 증례에서도 광범위한 구강 점막 침범으로 인하여 지속적인 통증과 경구 섭취 장애가 발생하여 비위관 유지 및 액상 식이가 필요하였다.
전신 치료에 대해서는 corticosteroid, IVIG, cyclosporine, tumor necrosis factor-α (TNF-α) 억제제 등 다양한 치료가 사용되고 있으나 아직까지 모든 환자에서 일관된 효과가 확립된 단일 표준 치료는 없는 상태이다. 과거에는 corticosteroid 사용이 감염 위험 증가 및 상처 치유 지연 가능성으로 인해 논란이 있었으나 최근에는 질환 초기 단기간 사용 시 피부 박리 진행 억제와 염증 조절에 도움이 될 가능성이 제시되고 있다. 반면 IVIG 단독 치료의 효과는 연구마다 결과가 일관되지 않아 여전히 논란의 여지가 있다. IVIG는 Fas-Fas ligand 매개 keratinocyte apoptosis를 억제할 가능성이 제시되었으며 현재까지도 많은 기관에서 중증 SJS/TEN의 보조 치료로 사용되고 있다. 그러나 무작위 대조 연구가 부족하고 메타분석에서도 일관된 생존율 개선 효과는 확인되지 않아 근거 수준은 제한적이다. 일부 메타분석에서는 corticosteroid와 IVIG의 병합 요법에서 생존율 개선 가능성이 보고되어 있어 현재는 개별 환자의 중증도와 임상 상황을 고려하여 선택적으로 사용되고 있다[4].
최근에는 cyclosporine과 TNF-α 억제제에 대한 관심이 증가하고 있다. Cyclosporine은 T세포 활성화를 억제하여 과도한 면역 반응과 피부세포 손상을 감소시킬 가능성이 제시되어 왔으며, 메타분석에서는 기존 예측 사망률보다 낮은 실제 사망률을 보여 비교적 긍정적인 치료 효과가 보고되었다. 또한 TNF-α 억제제(etanercept)를 이용한 무작위 연구에서는 corticosteroid 단독군에 비해 피부 재상피화 기간 단축과 피부 박리 진행 감소 가능성이 제시되었다. 그러나 현재까지 대규모 무작위 연구는 제한적이어서 환자 상태 및 기관 경험에 따라 개별화된 치료 전략이 이루어지고 있다[11,12].
Notes
CONFLICTS OF INTEREST
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
FUNDING
This study was supported by a grant No. 2019-11 from the Kangdong Sacred Heart Hospital Fund.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
Conceptualization, investigation, data curation, literature review, writing - original draft, and writing - review & editing: Ga-Young Ban.
ACKNOWLEDGEMENTS
None.